![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
За последние полвека было получено несколько десятков 5-замещенных урацильных нуклеозидов с противовирусной активностью. Механизм противовирусного действия этих соединений состоит в 5′- фосфорилировании в живой клетке с последующим ингибированием вирусных ДНК-полимераз. Однако, из-за высокой изменчивости генетического аппарата, вирусы быстро приобретают резистентность к таким препаратам. В рамках исследований флуоресцентных нуклеозидов нами был получен 5-(3-периленилэтинил)-2′- дезокси-уридин (dUY11) [1], для которого затем была обнаружена противовирусная активность [2]. Впоследствии выяснилось, что dUY11 представляет собой самый активный препарат среди нового класса противовирусных соединений, 5-арилэтинил-пиримидиновых нуклеозидов с объемными ароматическими заместителями. Механизм действия подобных веществ основан на ингибировании слияния покрытых липидной оболочкой вирусных частиц с клеточной мембраной [3]. Поскольку липидная мембрана не кодируется вирусной ДНК, вероятность приспособления вирусов к данному классу соединений крайне мала. Недавно показано, что периленовый арабино-нуклеозид aUY11 еще более перспективен: обладая в культуре клеток субмикромолярными константами ингибирования (IC50) по отношению к ряду оболочечных вирусов (гриппа, простого герпеса 1 и 2, гепатита С и др.), он практически лишен цитотоксической и цитостатической активности [4]. Получение граммовых количеств нуклеозидов dUY11 и aUY11 в очищенном виде осложнено их малой растворимостью. Для этого была разработан подход (схема ниже), включающий использование липофильных силильных защитных групп для блокирования гидроксилов углеводной части нуклеозида (3′,5′ в синтезе dUY11 и 2′,3′,5′ в синтезе aUY11), что позволило масштабировать хроматографическую очистку продукта реакции Соногаширы. Кроме того, нами улучшен метод синтеза 3-этинилперилена, ключевого соединения для получения нуклеозидов dUY11 и aUY11.