ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Введение. Болезнь Паркинсона (БП) – вялотекщее хроническое заболевание, при котором происходит дегенерация дофаминергических (ДА-ергических) нейронов черной субстанции, что приводит к дефициту нейромедиатора дофамина (ДА), отвечающего за регуляцию движений и мышечного тонуса. Крайне важно как можно раньше начать лечение БП, так как оно длительное время протекает латентно. Одним из потенциальных механизмов для раскрытия патогенеза, ранней диагностики и дальнейшего поиска лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами, является создание моделей БП с описанием системных изменений уровня моноаминов (МА), как метаболитов и предшественников ДА. Биохимическое определение содержания МА у мышей не нашло полного отражения в литературе и недостаточно изучено. Цель данного исследования – изучение системного изменения уровня моноаминов (МА) при дегенерации дофаминергических нейронов нигростриатной системы под влиянием нейротоксина МФТП на хронической ранней симптомной стадии БП у мышей. Материалы и методы. Работа проведена на 2-х месячных мышах линии С57Bl/6 со средним весом 22-24 г. Группе опыта (n=7) еженедельно в одно и тоже время в течение 10 недель вводили нейротоксин МФТП в дозе 12 мг/кг подкожно, группе контроля (n=7) – 0,9% NaCl. Измерения МА проводились методом HPLC в образцах головного мозге (моторная кора, ЧС, стриатум, обонят. луковицы, ствол), периферии (предсердие, желудочек, надпочечники, 12-п.кишка, желудок) и в плазме крови. Полученные данные обрабатывали статистически (GraphPad Prism, Excel). Результаты и их обсуждение. Раннее нашей лабораторией было показано, и это согласуется с данными у людей, что гибель тел ДА-ергических нейронов происходит преимущественно в черной субстанции (ЧС) и стриатуме, а дегенерация аксонов ДА-ергических нейронов в стриатуме предшествует гибели тел нейронов. Действительно, оказалось, что в группе опыта по сравнению с контролем достоверное снижение наблюдается именно в нигростиарной системе (ЧС – 29%, стриатум – 78%), в то время как в других областях уровень ДА не изменяется. Представляется вероятным, что ограничение процесса снижением ДА в нигростриарной области, отражается изменением биохимического профиля на уровне метаболитов ДА, в частности ДОФУК и ГВК в других областях мозга: 3.4-дигидроксифенилуксусная кислота (ДОФУК) в ЧС и стриатуме снизилась незначительно (ЧС – 26%), в коре – на 84%, луковицах – 43%, менее всего в стволе – 23%; гомованилиновая кислота (ГВК) уменьшилась на 30% в ЧС, на 50% в стриатуме и на 48% в мотороной коре. При этом выявлялось достоверное повышение (р<0.05) обмена ДА по индексу отношения медиатора к метаболиту: ДОФУК/ДА и ГВК/ДА в Стр, в ЧС только по отношению 3-МТ/ДА. Эти данные коррелируют с изменениями содержания ДОФА (-23%) и ДОФУК (-53%) в плазме крови. Интересно, что на периферии (предсердия) уровни ДА и ДОФУК достоверно снижаются (-27% и -62%), а предшественника ДА – 3,4-дигидроксифенилаланина (ДОФА) повышается, имеется тенденция к снижению показателя ДОФУК/ДА. Уровень серотонина (5-НТ) в предсердии, желудочке и надпочечниках достоверно повышается в 1,5-3 раза (р<0.05). В луковицах (при БП один из первых признаков – гипосмия) и желудочках наблюдается тенденция к снижению уровня основного метаболита серотонина – 5-гидроксиуксной кислоты (5-ГИУК), в предсердии – достоверное уменьшение. Несмотря на усиленный синтез норадреналина (НА) надпочечниками (+32%), в ткани мозга его уровень либо не изменяется, либо снижается, так же как и на периферии (желудок и сердце около -30%). Возможно, таким образом стресс-воспалительная реакция при введении МФТП индуцирует изменения в экспрессии различных генов, отвественных за метаболизм вышеперечисленных нейромедиаторов, их предшественников и метаболитов, в результате чего, предположительно, происходит регуляция смертности клеток (апоптоза и/или некроза) в сторону ее увеличения. Работа будет продолжена для дальнейшего уточнения. Выводы. Выявлено последовательное снижение содержания дофамина в нигростриатной системе, не достигающее порогового уровня на хронических моделях доклинических стадий БП, и достигающее порогового – на хронической модели ранней клинической стадии БП. На хронической модели доклинической стадии БП функциональная активность норадренергических нейронов ствола головного мозга усиливается, а на ранней клинической – снижается в моторной коре по дофамину и наблюдается метаболические нарушения в синтезе норадреналина в стволе головного мозга.