ИСТИНА

Нейродегенеративные заболевания объединяют обширный перечень патологий, связанных с постепенной деградацией и гибелью определенных типов нейронов. В их числе болезнь Гентингтона (БГ) (синдром Гентингтона, хорея Гентингтона или Хантингтона) – тяжелое неизлечимое наследственное аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, поражающее лиц среднего возраста. Клиническая картина БГ складывается из комплекса двигательных, эмоционально-волевых и когнитивных расстройств, неизбежно приводящих к тяжелой физической и психической инвалидизации пациентов. Причина развития БГ - экспансия CAG-повторов в гене белка хантингтина (HTT, huntingtin, гентингтин). На морфологическом уровне БГ проявляется прогрессирующей гибелью срединных шипиковых нейронов стриатума, однако несмотря на то, что наибольшее влияние эта мутация оказывает на нервные клетки, показано, что HTT экспрессируется во всех клетках и тканях млекопитающих. Функция HTT у человека до конца не выяснены; неизвестно, какие нарушения происходят в тканях больных БГ на клеточном и субклеточном уровне, однако показано, что HTT взаимодействует с белками, участвующими в транскрипции, передаче сигнала в клетке и внутриклеточном транспорте. В настоящей работе исследовались морфо-функциональные нарушения, происходящие на клеточном уровне и затрагивающие субклеточные цитоскелетные структуры (микротрубочки и актиновые компоненты) в клетках, полученных от пациентов с БГ. В качестве объекта исследования были использованы культивируемые фибробласты, полученные из биоптата кожи здоровых доноров и пациентов, страдающих БГ. Изменения внутриклеточной архитектуры компонентов цитоскелета в клетках, полученных от больных БГ, исследовались методами иммунофлуоресцентного анализа с помощью конфокальной микроскопии и микроскопии сверхвысокого разрешения SIM (Structural Illuminational Microscopy). Для изучения функциональных нарушений клеточной подвижности, характерных для БГ, использовали стандартные физиологические тесты (распластывание, выползание в экспериментальную рану). Оказалось, что в цитоплазме фибробластов, полученных от пациентов с БГ, изменяется архитектура актиновой сети и нарушается взаимное расположение γ- и β-актиновых структур. В фибробластах больных нарушается процесс формирования первичных ресничек: количество ресничек было ниже, а средняя длина меньше, чем в фибробластах здоровых доноров. Физиологические тесты, выполненные в ходе прижизненных наблюдений, показали, что фибробласты больных формируют многочисленные выросты на переднем крае ламеллы в процессе их прикрепления и распластывания на субстрате, они начинают двигаться до завершения стадии распластывания. Фибробласты пациентов с БГ двигались быстрее, чем контрольные клетки, но более хаотично: часто меняли направление движения по сравнению с нормальными клетками. Полученные результаты впервые демонстрируют, что при БГ функциональные и морфологические нарушения, вызванные мутацией в гене HTT, затрагивают структуры, составляющие цитоскелет клеток.