ИСТИНА

Росиглитазон - селективный агонист рецептора PPARγ, лекарственное средство для лечения диабета II типа, которое предлагается в качестве перспективного регулятора нейродегенеративных заболеваний с выраженной воспалительной компонентой [1]. Развитие воспалительного ответа на клеточном уровне связывают с системой передачи сигнала с толл-подобных рецепторов. Ранее в нашей лаборатории было показано, что росиглитазон дополнительно усиливает экспрессию мРНК циклооксигеназы 2 (COX-2) и уровня продукта COX-2 простагландина E2 (PGE2) в первичных астроцитах мозга крыс, стимулированных воспалительным агентом липополисахаридом (LPS), действующим через активацию толл-подобных рецепторов [2]. Поскольку в настоящее время активации СОХ-2 в клетках мозга приписывается как про-, так и противовоспалительное действие, остается неясной способность росиглитазона позитивно влиять на развитие и разрешение воспалительного ответа в астроцитах. Поэтому целью данного исследования являлось сравнение регуляции росиглитазоном экспрессии про-воспалительного агента TNFα, агента с двойственной функцией в воспалительном ответе COX-2 и противовоспалительного агента - цитокина IL-10 в первичных астроцитах крыс. Клетки инкубировали в течение 30 минут с росиглитазоном (10 мкМ), затем стимулировали LPS (100 нг/мл) в течение 4 часов. Стимуляция астроцитов LPS вызывает 3-, 2.5- и 2-кратное увеличение экспрессии COX-2, IL-10 и TNFα, соответственно. Росиглитазон усиливает LPS-индуцированную экспрессию COX-2 и IL-10 на уровне мРНК, но не влияет на уровень мРНК TNFα. Кроме того, росиглитазон в условиях воспаления также усиливает выброс астроцитами сигнальных молекул PGE2 и IL-10. Ингибитор p38 MAPK (SB203580, 10 мкМ) препятствует усилению экспрессии COX-2 и IL-10 росиглитазоном в LPS-стимулированных астроцитах, в то время как антагонист PPARγ (GW9662, 1 мкМ) не снимает эффект росиглитазона, что позволяет предположить PPARγ-независимое действие росиглитазона через регуляцию p38 MAPK. Было предположено, что эффект росиглитазона связан с возможностью модуляции скорости деградации мРНК. Было выяснено, что LPS снижает скорость деградации мРНК TNFα, но усиливает деградацию мРНК COX-2 и IL-10. Росиглитазон не влияет на стабильность мРНК TNFα в LPS-стимулированных астроцитах, но предотвращает усиление деградации мРНК COX-2 и IL-10. Таким образом, нами впервые показано, что одним из механизмов действия росиглитазона в астроцитах является регуляция скорости деградации мРНК при стимуляции толл-подобных рецепторов, что может сдвигать клеточный ответ в сторону образования цитокинов, стимулирующих разрешение воспалительного ответа.