ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Одним из основных физиологических механизмов расслабления гладких мышц сосудов является увеличение концентрации циклического нуклеотида – цГМФ. В настоящее время хорошо изучен NO-цГМФ-зависимый путь расслабления сосудов, опосредуемый активацией фермента растворимой гуанилатциклазой (рГЦ). В этом случае используются препараты, способные генерировать NO, что приводит к быстрому нарастанию концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов на короткое время. Однако при повторяющемся приеме NO-доноров наблюдается десенситизация NO-цГМФ-зависимого пути и возникает толерантность, что делает их неэффективными при хроническом применении. Таким образом, поиск механизмов и препаратов, способных активировать рГЦ на длительный период, является одним из перспективных направлений в физиологии и фармакологии сердечно-сосудистой системы. В 1966 году впервые был обнаружен гипотензивный эффект препаратов производных оксатриазола на наркотизированных собаках (Kier LB et al., 1966). Механизм гипотензивного действия производных оксатриазолиум-5-олата исследован не был. Ранее нами было показано, что одно из производных оксатриазолиум-5-олата 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолиум-5-олата (азасиднона-6) вызывает длительный гипотензивный эффект у бодрствующих животных линий SHR и Wistar. В данной работе для выяснения биохимического механизма действия азасиднона-6 была исследована степень активации очищенного фермента рГЦ из легких кролика азасидноном-6. В условиях in vitro 100 мкМ азасиднон-6 активирует рГЦ в 30 раз по сравнению с базальной активностью фермента. Активация рГЦ увеличивается при увеличении концентрации азасиднона-6, то есть эффект носит дозозависимый характер. Азасиднон-6 также приводит к активации синтеза цГМФ в аорте крыс линии Wistar в 13 раз по сравнению с базальным уровнем. Для изучения возможных NO-донорных свойств азасиднона-6 использовали спектрофотометрический метод определения NO с использованием оксигемоглобина, который показал, что азасиднон-6 не является донором NO. Таким образом, азасиднон-6 активирует синтез цГМФ как очищенным ферментом рГЦ, так и рГЦ в ткани аорты. Активация рГЦ носит дозозависимый характер. Механизм активации фермента, по-видимому, не обусловлен NO-донорными свойствами азасиднона-6.