ИСТИНА

Болезнь Гентингтона (БГ) – тяжелое неизлечимое наследственное аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CAG-повторов в гене белка хантингтина (HTT). Клиническая картина БГ включает комплекс двигательных, эмоционально-волевых и когнитивных расстройств, приводящих к тяжелой физической и психической инвалидизации и смерти пациентов. На морфологическом уровне БГ проявляется прогрессирующей гибелью срединных шипиковых нейронов стриатума. HTT экспрессируется во всех клетках и тканях млекопитающих, наибольшее влияние эта мутация оказывает на нервные клетки. Функция HTT у человека не ясна, не описаны нарушения, происходящие у больных на клеточном и субклеточном уровне. В настоящей работе исследовали морфофункциональные нарушения, происходящие в клетках первичных культур фибробластов, полученных из биоптатов кожи пациентов с БГ, с разным количеством CAG-повторов в гене HTT (42, 44 и 76). Контролем послужили фибробласты из биоптатов кожи здоровых доноров, соответствующих больным по полу и возрасту. Было показано, что в фибробластах, полученных от пациентов с БГ, структура сети микротрубочек критически не изменяется, однако нарушается взаимное расположение γ-актиновых структур и микротрубочек. В клетках больных нарушается процесс формирования первичных ресничек: количество ресничек ниже, а их средняя длина меньше, чем в фибробластах здоровых доноров. Фибробласты пациентов с БГ имеют более короткую стадию распластывания, способны к поляризации до достижения полного распластывания и начинают двигаться до завершения стадии поляризации. На стадии поляризации мутантные фибробласты не формируют выраженный ведущий край и «хвост», их ламелла образует многочисленные тонкие выросты на переднем крае. При выползании в экспериментальную рану фибробласты пациентов двигались быстрее, чем контрольные клетки, однако их движение было менее упорядоченным и более хаотичным, они часто меняли направление движения. Полученные результаты впервые демонстрируют, что при БГ морфологические нарушения, вызванные мутацией в гене HTT, затрагивают структуры, составляющие цитоскелет клеток, что приводит к функциональным нарушениям – изменению характеристик распластывания и клеточной подвижности. Поддержано РНФ (грант №19-15-00425) и Программой развития МГУ (PNR 5.13).