ИСТИНА

Нейрональные кальциевые сенсоры (НКС) – белки ЦНС и сетчатки, которые опосредуют Са2+-зависимые сигнальные механизмы, регулирующие рост, выживаемость и функционирование нейронов. В работе впервые показано, что НКС являются редокс-чувствительными белками, и их структура и активность подвержены существенным изменениям в результате окисления. В условиях in vitro большинство НКС способны образовывать дисульфидные димеры в присутствии физиологических концентраций окислителя. При этом их склонность к димеризации варьируется в зависимости от наличия физиологических катионов, таких как кальций и магний. Показано также, что НКС способны связывать ионы цинка, что усиливает их восприимчивость к окислению. Дисульфидная димеризация НКС является структурно детерминированным процессом, поскольку зависит от поверхностной доступности редокс-чувствительных остатков цистеина. С помощью макромолекулярного моделирования и сайт-направленного мутагенеза продемонстрировано, что димеры разных НКС стабилизируются дисульфидными связями с участием разных остатков цистеина, и отличаются структурой, строением межмолекулярного интерфейса и энергией нековалентного взаимодействия субъединиц. Димеризация оказывает влияние на стабильность и функциональные свойства НКС, включая способность связываться с клеточными мембранами и узнавать белки-мишени, такие как каркасный белок кавеолин-1 или протеинкиназы рецепторов, сопряженных с G-белками. С использованием клеточных и животных моделей окислительного стресса продемонстрировано, что димеризация НКС происходит и в физиологических условиях. Высказано предположение, что увеличение концентрации цинка, характерное для развитого окислительного стресса, вызывает дисульфидную димеризацию НКС и, как следствие, аберрантное функционирование и агрегацию этих белков, что может индуцировать апоптоз нейронов и приводить к нейродегенерации. Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 18-04-01250).