ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Ионотропные глутаматные рецепторы AMPA-типа участвуют в передаче сигнала в нервной системе позвоночных. Отрицательные аллостерические модуляторы этих рецепторов нашли медицинское применение при лечении эпилепсии. В настоящее время единственным лекарством такого типа, допущенным до клинической практики, является перампанел. Это соединение имеет высокую активность, однако обладает рядом побочных эффектов. Поиск новых аналогов перампанела затруднён наличием «обрывов активности», т.е. резких падений эффективности связывания с белком-мишенью при незначительных модификациях структуры [1]. Причины этого эффекта оставались неясными до настоящего времени. Недавние структурные исследования позволили локализовать сайт связывания перампанела [2]. Они предоставили данные, необходимые для исследования лиганд-белковых взаимодействий. Целью настоящей работы было выявление факторов, обеспечивающих «обрывы активности», а также дизайн новых отрицательных аллостерических модуляторов AMPA-рецепторов. Ранее нами был исследован конформационный ландшафт перампанела и ряда его аналогов методами DFT. Был также проведён гибкий молекулярный докинг. Результаты этих исследований позволили предложить альтернативный способ связывания перампанела и объяснить появление «обрывов активности» [3]. На основании опубликованных результатов было проведено моделирование QSAR для отрицательных аллостерических модуляторов AMPA-рецепторов. Выравнивание структур лигандов осуществлялось с помощью как жёсткого, так и гибкого молекулярного докинга. Последний проводился на суперкомпьютере Ломоносов. Полученные в ходе моделирования QSAR выводы были использованы при построении фармакофора и проведении виртуального скрининга с целью поиска перспективных аналогов перампанела с активностью к AMPA-рецепторам. Литература 1. Hibi S., Ueno K., Nagato S., Kawano K., Ito K., Norimine Y., Takenaka O., Hanada T., Yonaga M. Discovery of 2‑(2-Oxo-1-phenyl-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydropyridin-3- yl)benzonitrile (Perampanel): A Novel, Noncompetitive α‑Amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropanoic Acid (AMPA) Receptor Antagonist // Journal of Medicinal Chemistry. 2012, №55(23). p. 10584–10600. 2. Yelshanskaya M.V., Singh A.K., Sampson J.M., Narangoda C., Kurnikova M., Sobolevsky A.I. Structural Bases of Noncompetitive Inhibition of AMPA-Subtype Ionotropic Glutamate Receptors by Antiepileptic Drugs // Neuron. 2016, №91(6). p. 1305–1315. 3. Guseynov A.D., Pisarev S.A., Shulga D.A., Palyulin V.A., Fedorov M.V., Karlov D.S. Computational characterization of the glutamate receptor antagonist perampanel and its close analogs: density functional exploration of conformational space and molecular docking study // Journal of Molecular Modeling. 2019, №25(10). p. 312
№ | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
---|---|---|---|---|---|
1. | Полный текст | Вырезка из книги тезисов конференции Ломоносов-2020, секция химия. Содержит обложку, состав программного и организационного комитетов, оглавление, список членов жюри подсекции "органическая химия", а также сам доклад | Abstract_Guseynov_Lomonosov-2020_Chemistry.pdf | 1,5 МБ | 22 декабря 2020 [GuseynovAD-1996] |