ИСТИНА

Болезнь Альцгеймера (БА) является неизлечимым нейродегенеративным заболеванием, которым страдают миллионы пожилых людей во всем мире. Основная клиническая форма болезни спорадическая, в качестве адекватной модели которой служат мыши с ольфакторной бульбэктомией (ОБЭ). Двустороннее удаление обонятельных луковиц у половозрелых мышей линии NMRI вызывает в отдаленные сроки (4-5 недель) нейродегенерацию альцгеймеровского типа, характерные БА основные поведенческие и биохимические признаки, в том числе, потеря пространственной памяти, выраженный апоптоз нейронов, нарушение энергетического обмена, а также повышенный уровень мозгового амилоида-β и фосфо-Tau. На ранних стадиях развития болезни у ОБЭ мышей регистрируется выраженная дисфункция мозговых митохондрий, коррелирующий с высоким содержанием в них растворимого белка Aβ1-40, и Aβ-индуцированный окислительный стресс. Изолированные из неокортекса и гиппокампа митохондрии демонстрируют такие функциональные нарушения, как, низкая скорость дыхания в состоянии 3 и 4, сниженный мембранный потенциал и дыхательный контроль, значительное падение активности комплексов I и IV электрон-транспортной цепи. Нарушение энергетического метаболизма сопровождается накоплением продуктов перекисного окисления липидов в митохондриях, что свидетельствует о развитии окислительного стресса в неокортексе и гиппокампе ОБЭ мышей. Известно, что в процессе накопления нейротоксического Aβ в мозговых клетках активно участвуют рецепторы конечных продуктов неферментативного гликирования RAGE, осуществляющие проникновение Aβ через гематоэнцефалический барьер в мозг. Одновременно, различными клетками, в том числе нейронами, синтезируется и затем секретируется во внеклеточное пространство растворимая форма рецептора sRAGE, у которого отсутствует трансмембранный домен. sRAGE связываясь с Aβ, способствует их выносу в кровяное русло, тем самым, очищая мозг от патогенных лигандов, что необходимо для терапии БА. Показано, что аналогичным действием обладают и короткие синтетические фрагменты sRAGE [Вольпина и др., 2015]. В качестве терапевтического средства для восстановления/улучшения оперативной памяти мышей, а заодно и митохондриальных функций, были тестированы 4 синтетические пептиды неструктурированных фрагментов рецептора RAGE. Для прямого действия пептидов применили интраназальное введение ОБЭ мышам в течение 19 дней с последующим изучением поведения, энергетического метаболизма. Все синтетические пептиды восстанавливали биоэнергетические характеристики митохондрий неокортекса и гиппокампа, участков мозга, отвечающих за оперативную память и обучение, почти до контрольного уровня. В то же время тестирование в водном лабиринте Морриса не выявило улучшения пространственной памяти и обучения ОБЭ мышей. Таким образом, восстановление энергетического метаболизма является необходимым, но недостаточным условием для предотвращения/лечения нейродегенерации в данной модели БА.