ИСТИНА

Для заражения клетки-хозяина вирусу гриппа необходим белок слияния – гемагглютинин. Изменение структуры одного из доменов гемагглютинина из компактного свернутого состояния в линейную форму является ключевым для заражения. Фундаментальной задачей является идентификация динамики структурных изменений, сопровождающих процесс конформационной перестройки гемагглютинина. В данной работе представлен подход к моделированию перестройки фрагмента центральной α-спиральной области (Gln34-Thr107) гемагглютинина вируса гриппа H3N2. Было проведено два моделирования с помощью метода метадинамики. В первом моделировании использовались две коллективные переменные: RMSD и GYRATION (тип ACYLINDRICITY, характеризующий отклонение от цилиндрической осевой симметрии). При моделировании перехода минимум энергии располагался диагонально в координатах RMSD/ACYLINDRICITY, что говорит о независимом выпрямлении трех субъединиц друг относительно друга. Поэтому дальнейшее моделирование разворачивания субъединиц проводилось поочередно, при этом структура уже выпрямленных областей удерживалась наложением дополнительных энергетических барьеров. Использовались две коллективные переменные: RMSD и ALPHABETA (характеризует схожесть торсионных углов остатков двух структур (Φ и Ψ)). Переход из стартового состояния первой субъединицы в область более высокого значения ALPHABETA и низкого RMSD происходит быстро одновременно со спирализацией. При моделировании второй субъединицы из-за образования гидрофобного ядра появляется минимум, соответствующий конечному развёрнутому состоянию двух субъединиц. При разворачивании третьей субъединицы гидрофобное ядро образуется между тремя симметричными α-спиралями и характеризуется максимальной стабилизацией. Таким образом, в данной работе удалось восстановить основные этапы процесса конформационной перестройки гемагглютинина, характеризующейся независимым распрямлением субъединиц и образованием общего устойчивого гидрофобного ядра. Подобная схема моделирования перестройки α-спиралей в структуре гемагглютинина, который относится к классу I белков слияния, включающий также s-белок SARS-CoV-2, гликопротеины ВИЧ и др., может дать основу для дальнейшего анализа целого класса белков со схожим механизмом конформационных переходов, что открывает новые возможности для поиска активных молекул, способных предотвратить заражение еще на ранних этапах развития патогена. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант No 21-71-30003).