ИСТИНА

Глутарилирование – одна из регуляторных пост-трансляционных модификаций (ПТМ) белков, усиливающаяся в ряде патологий включая злокачественную трансформацию. Глутарилирующий агент - глутарил-КоА – образуется в ходе 2-ОАДГ реакции, которую катализирует кодируемая геном DHTKD1 тиаминдифосфат (ТДФ)-зависимая 2-оксоадипат дегидрогеназа (ОАДГ), участвующая в катаболизме лизина и триптофана. Целью работы было определить взаимосвязь функции ОАДГ и глутарилирования белков. В качестве регулятора ОАДГ крысам вводили окситиамин (ОТ) (1,5 мг/кг ежедневно в течение 30 дней), дифосфолирированная форма которого блокирует ТДФ-зависимые ферменты. По завершении физиологического наблюдения крыс декапитировали и извлеченные ткани замораживали при -70 С до дальнейшего анализа. Индикатором нарушения функции ТДФ-зависимых ферментов после введения крысам ОТ служило снижение уровня ТДФ в печени. Одновременно ОТ снижал общее глутарилирование белков печени и глутарилирование соответствующих ОАДГ белковых полос, тогда как белковая экспрессия ОАДГ возрастала. В коре мозга эффекты были выражены в существенно меньшей степени, что соответствовало отсутствию падения ТДФ в мозге. При анализе физиологических параметров наблюдали двухфазный эффект ОТ. По сравнению с контрольной группой, вес и потребление пищи росли в течение первых 15 дней и падали в последующие 15 дней, когда падало и потребление воды. Вторая фаза сопровождалась изменением ряда физиологических параметров обработанных ОТ крыс, свидетельствовавших о росте тревожности и не наблюдавшихся в контрольной группе. Можно заключить, что дефицит тиамина вызывает снижение глутарилирования белков за счет пониженной продукции глутарил-КоА, зависящей от функции ТДФ-зависимой ОАДГ. Рост белковой экспрессии ОАДГ является компенсаторным ответом на возникающий у обработанных ОТ крыс дефицит функции ОАДГ. Изменения глутарилирвания и экспрессии ОАДГ сопровождают патологические изменения поведения животных, свидетельствующие о действии ОТ в качестве антагониста тиамина. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант 18-14-00116).