ИСТИНА

L-аспарагиназа применяется в качестве противоопухолевого препарата уже более 40 лет. В клинической практике используются три различных препарата фермента: нативная или рекомбинантная L-аспарагиназа E. coli (оригинальный препарат и биоаналоги), пэгилированная L-аспарагиназа E. coli а также аспарагиназа Dickeya dadantii (ранее Erwinia chrysanthemi). В литературе описано более сотни L-аспарагиназ из различных, преимущественно бактериальных, источников, которые отличаются как по каталитическим характеристикам, так и по фармакокинетике или биологически значимым эффектам. Классическими показаниями для применения L-аспарагиназы служат острые лимфобластные лейкозы у детей и взрослых. В проведенном нами в 2017 году мета-анализе доказана более высокая эффективность схем комбинированной терапии, содержащих L-аспарагиназу, для лечения экстранодальной NK/Tклеточной лимфомы (ENKTL). Недавно были завершены исследования эффективности Lаспарагиназы для лечения острого миелобластного лейкоза (NCT02283190, NCT01810705), продолжаются клинические исследования при периферических Т-клеточных лимфомах (NCT03071822). В последние годы растет внимание к L-аспарагиназе как препарату для лечения не только гемобластозов, но и солидных опухолей, сформированных клетками со сниженной экспрессией аспарагинсинтетазы. L-аспарагиназа, инкапсулированная в эритроциты (Eryaspase), продемонстрировала высокую эффективность в клинических исследованиях для лечения рака поджелудочной железы, а в настоящее время проходит клинические исследования для лечения тройного негативного рака молочной железы (исследование TRYbeCA-2, NCT03674242). В лаборатории комбинированной терапии опухолей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ РФ проводятся исследования эффективности L-аспарагиназы на моделях ксенографтов солидных опухолей человека у мышей Balb/c nude. На ксенографтах рака толстой кишки человека HCT116 получено значимое торможение роста опухоли как при использовании традиционной Lаспарагиназы E. coli, так и при применении модифицированной L-аспарагиназы Wolinella succinogenes (Was79). Классическое представление о механизме реализации противоопухолевого эффекта Lаспарагиназы связывает гибель опухолевых клеток со снижением поступления в клетку аминокислоты L-аспарагина и последующим нарушением синтеза белка. В то же время, ряд Lаспарагиназ обладает дополнительными (off-target) эффектами, которые могут вносить как положительный вклад в лечение опухолей (усиление противоопухолевого эффекта), так и отрицательный (усугубление токсических эффектов). Нами было показано, что L-аспарагиназа Rhodospirillum rubrum с точечными аминокислотными заменами (RrA E149R, V150P, F151T) способна угнетать экспрессию гена теломеразы, снижая число возможных делений клетки. Этот эффект был дозозависимым и время-зависимым, подтверждался снижением активности теломеразы, укорочением теломер, и наблюдался как in vitro (на культурах клеток лейкозов Jurkat, Molt-4 и нормальных CD4 + лимфоцитов), так и на ксенографтах солидных опухолей in vivo (немелкоклеточный рак легкого А549, рак яичников SKOV-3, рак молочной железы SKBR3). Конструирование L-аспарагиназ, способных взаимодействовать также с иными мишенями, важными для регуляции опухолевой прогрессии, может позволить существенно расширить спектр показаний к применению L-аспарагиназы в клинической практике.