ИСТИНА

Цель: ионные каналы РНК-геномных вирусов, в том числе канал M2 вируса гриппа и канал p7 вируса гепатита C, играют важную роль в их жизненном цикле и представляют собой перспективные мишени для создания новых противовирусных средств на основе соединений каркасного строения. При этом большое значение имеет обеспечение широкого спектра действия ингибиторов и высокой активности по отношению к мутантным вариантам каналов. Целью исследования был поиск потенциальных ингибиторов каналов M2 и p7 с использованием общих подходов к дизайну лигандов, действующих на несколько лабильных мишеней. Материалы и методы: представительный набор структур клинически значимых вариантов ионных каналов M2 вируса гриппа и p7 вируса гепатита C формировали с помощью моделирования молекулярной динамики белка-мишени в липидной мембране. После анализа сайтов связывания проводили виртуальный скрининг потенциальных ингибиторов широкого спектра действия методами молекулярного докинга. С целью подтверждения устойчивости связывания и уточнения возможного механизма действия для перспективных структур ингибиторов выполняли моделирование молекулярной динамики комплексов лиганда и мишени. Результаты: в ходе исследования выявлен ряд структур каркасных соединений, потенциально обладающих высокой ингибиторной активностью в отношении клинически значимых вариантов ионного канала M2 вируса гриппа (вирус дикого типа и резистентные к аминоадамантанам мутанты S31N и V27A) и ионного канала p7 вируса гепатита C (генотипы 1a, 1b, 2a, 2b и резистентный к аминоадамантанам мутант 1b L20F). Для перспективных соединений проанализированы способы связывания и вероятные механизмы действия. Выводы: с использованием методов моделирования молекулярной динамики и молекулярного докинга уточнены структуры клинически значимых вариантов ионных каналов M2 вируса гриппа и p7 вируса гепатита C, выявлен ряд каркасных соединений, потенциально обладающих широким спектром действия и высокой ингибиторной активностью, проанализированы их способы связывания и вероятные механизмы действия. Предложенный подход также может найти применение в дизайне лигандов, действующих на другие множественные лабильные мишени.