ИСТИНА

Цель: Адаптивная резистентность к антиангиогенным препаратам требует привлечения новых мишеней, в частности сигнальный путь цитокина TRAIL, осуществляющего иммунобиологический надзор за опухолями. Цель исследования - разработка стратегии двойного нацеливания на злокачественные клетки и сосудистое микроокружение глиобластомы с помощью мультивалентного белка на основе TRAIL. Материалы и методы: Разработан гибридный белок SRH-DR5-B-iRGD, содержащий антиангиогенный VEGFR2-специфичный пептид SRH на N-конце и опухоле-специфичный пептид iRGD на С-конце цитокина TRAIL, селективного к рецептору смерти DR5. Сродство к рецепторам определяли методом иммуноферментного анализа. Интернализацию DR5 определяли проточной цитометрией. Противоопухолевый эффект изучали in vitro на клеточных линиях и первичных нейросферах глиобластомы человека, и in vivo на ксенографтной модели глиобластомы U87 в мышах Nude. Действие на сосудистую сеть опухоли оценивали иммуногистохимически. Результаты: Показана высокая аффинность лиганда SRH-DR5-B-iRGD к рецепторам VEGFR2, DR5 и интегрину αvβ3. SRH-DR5-B-iRGD стимулировал DR5-опосредованную гибель опухолевых клеток, усиливал интернализацию DR5 и обладал повышенной цитотоксичностью in vitro. Торможение роста опухолевых ксенографтов in vivo составило 80%, при этом продолжительность жизни животных увеличивалась вдвое. SRH-DR5-B-iRGD ингибировал васкуляризацию опухоли, уменьшая скопления сосудов, снижая степень ветвления и подавляя формирование сосудистых стенок. Выводы: Параллельное нацеливание на рецепторы VEGFR2, интегрин αvβ3/NRP-1 наряду с активацией рецептора DR5 обусловило сочетанный противоопухолевый и антиангиогенный эффект. Таким образом, одновременное воздействие на молекулярные пути ангиогенеза и апоптоза с помощью гибридного белка SRH-DR5-B-iRGD является новым подходом для лечения солидных опухолей.