ИСТИНА

Теломераза — фермент, основной функцией которого является добавление повторяющихся после‑ довательностей нуклеотидов на концы хромосом. Активация теломеразы в соматических клетках является критическим событием для их перерождения в опухолевые клетки и наблюдается в 85% случаев онкологических заболеваний. Активность теломеразы определяется ее каталитической субъединицей — обратной транскриптазой (TERT). «Драйверные» мутации G > A промотора гена TERT в позициях 124, 146 и 138/139 в матричной цепи относительно стартового кодона могут повышать эффективность синтеза белка TERT за счет образова‑ ния новых консенсусных участков связывания факторов транскрипции семейства ETS. Промоторная область гена TERT обладает G‑богатым нуклеотидным составом и способна в определенных условиях образовывать 3 тандемных G‑квадруплекса (G4). С помощью экспериментальных методов нами убедительно доказано влияние структурных особен‑ ностей G4 на эффективность удаления повреждений, локализованных внутри или в непосредственной близости от квадруплекса, под действием ключевых белков систем эксцизионной репарации: «мисмат‑ чей» (MMR) и оснований (BER). 1) Белки MutS и MutL (система MMR Е. coli) эффективно связываются с G‑квадруплексными структурами промотора гена TERT даже несмотря на точечные нуклеотидные замены. G4 ингибирует эндонуклеазную функцию белка МutL из Neisseria gonorrhoeae — компонента метил‑независи‑ мой репарации «мисматчей». 2) Действие белков BER — урацил‑ДНК‑гликозилазы (UNG), 8‑оксогуанин‑ДНК‑гликозилазы (OGG1), AP‑эндонуклеазы 1 (APE1) человека, а также ДНК‑гликозилаз NEIL1 и NEIL2 мыши за‑ висит от локализации возникшего повреждения, а также его влияния на стабильность G4‑струк‑ туры TERT‑промотора. Закрепление тканеспецифичных мутаций в промоторе гена TERT может быть результатом снижения эффективности функционирования: а) OGG1 и APE1 в случае по‑ вреждения в положениях 124 и 146 G‑богатой цепи в условиях образования G4; б) UNG и APE1 в случае повреждения в положении 146 С‑богатой цепи; в) NEIL1, но не NEIL2, в случае окислительного повреждения в С‑богатой цепи. Таким образом, нами подтверждена возможность закрепления «драйверных» мутаций вследствие снижения эффективности функционирования систем репараций ДНК в промоторной области TERT, образующей G‑квадруплексные структуры. Работа поддержана Российским научным фондом (проект № 21‑14‑00161).