ИСТИНА

Активирующий транскрипционный фактор 5 (ATF5) – ДНК-связывающий транскрип- ционный фактор семейства bZIP. ATF5 участвует в процессах клеточной дифференциров- ки, ответе клетки на различные стрессы [1]. Ввиду своих проапоптотических эффектов при хроническом стрессе семейство белков ATF связывают с развитием болезни Альц- геймера. В краткосрочной перспективе ATF5 усиливает экспрессию шаперонов и протеаз, тем самым предотвращает аутофагию. Таким образом, ATF5 связывают с развитием ра- ка молочной железы, лимфомы, лейкемии, рака легких и ряда других онкологических заболеваний [2]. Хорошо известно, что во многих стрессовых условиях в клетке происходит фосфори- лирование альфа-субъединицы eIF2 - белка, необходимого для инициации трансляции. Фосфорилирование eIF2 ингибирует образование тройственного комплекса (eIF2-GTP- tRNAmet), что препятствует трансляции подавляющего большинства клеточных мРНК [4]. мРНК ATF4 и ATF5 при этом продолжают эффективно транслироваться. Их 5’- нетранслируемые области содержат две открытые рамки считывания (uORF), располо- женные перед основной рамкой (mORF), кодирующей транскрипционный фактор. Вто- рая рамка перекрывается с mORF и транслируется преимущественным образом при от- сутствии клеточных стрессов. Во время стресса рибосомы инициируют трансляцию на mORF, минуя uORF2 [3]. В ходе работы показано: 1. Удаление uORF1 сохраняет устойчивость трансляции mORF к обработке индукто- рами клеточных стрессов. 2. Укорочение участка перекрывания uORF2 и mORF приводит к утрате устойчивой трансляции mORF. 3. Первые 44 нуклеотида 5’-нетранслируемой области мРНК ATF5 необходимы для устойчивой к стрессу трансляции основной рамки ATF5. 4. Пептид, закодированный в uORF2 мРНК ATF5 локализуется в цитоплазме клетки, в том числе, в условиях стресса. Таким образом, приведенные нами примеры противоречат классической интерпрета- ции устойчивой трансляции как результату перераспределения реинициирующих рибосом между uORF2 и mORF мРНК ATF5. Результаты данной работы указывают на необходи- мые элементы мРНК ATF4, ATF5, опосредующие их устойчивую трансляцию к клеточному стрессу. Источники и литература 1) Fiorese CJ, Schulz AM, Lin YF, Rosin N, Pellegrino MW, Haynes CM. The Transcription Factor ATF5 Mediates a Mammalian Mitochondrial UPR. Curr Biol. 2016. Epub 2016 Jul 14. PMID: 27426517; PMCID: PMC4980197. 2) Sears TK, Angelastro JM. The transcription factor ATF5: role in cellular differentiation, stress responses, and cancer. Oncotarget. 2017 PMID: 29137451; PMCID: PMC5663623. 3) Holcik M, Sonenberg N. Translational control in stress and apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005 PMID: 15803138. 4) Zhou D, Palam LR, Jiang L, Narasimhan J, Staschke KA, Wek RC. Phosphorylation of eIF2 directs ATF5 translational control in response to diverse stress conditions. J Biol Chem. 2008. Epub 2008 Jan 14. PMID: 18195013.