ИСТИНА

Поиск новых низкомолекулярных новых соединений для химиотерапии входит в список приоритетных областей для разработки лекарств от рака [1]. При этом, желательно выявить специфику действия химических веществ на раковые клетки на начальных этапах разработки лекарств [2]. Совместное культивирование клеток опухолевой и неопухолевой этиологии при скрининге больших библиотек позволило обнаружить серию как производных известных классов соединений с противоопухолевым потенциалом, так и основанных на новых структурных каркасах. В ходе работы проводился поиск селективно цитотоксичных соединений в коллекциях соединений из природных источников, химбиблиотеках адресной сборки с предсказанием противоопухолевого действия и эволюционно новых по дескриптору MCE-18. Для скрининга использовались сокультуры MCF7_EGFP (линия клеток, полученная из злокачественной опухоли груди) с MCF10A_Kat (из фиброзно-кистозного поражения груди) и клеток A549_EGFP (из карциномы легкого) с VA13_Kat (иммортализованных фибробластов легкого) экспрессирующих различные флуоресцентные белки [3]. Цитотоксичность наиболее селективных в скрининге соединений проанализированы в панели из более десятка клеточных линий для оценки избирательности действия, исследовано влияние на клеточные цикл и гибель, проведен хемоинформатический анализ возможных механизмов действия. В числе новых молекулярных каркасов можно отметить стереоселективные производные инденофлуоренов, действующие против LNCAP с селективностью в несколько порядков; новый цитостатик 504 с азепино-индольным каркасом; избирательно подавляющие рост клеточной линии рака молочной железы MCF7 нового по MCE-18 класса соединений 835 и производное оксохромен-пиридин-4-ила 278, а также его спиропроизводное 452 селективное против линии тройного негативного РМЖ MDA-MB-231. Представленные молекулярные каркасы и группы молекул на их основе успешном тестировании в in vivo моделях могут быть использованы для разработки противоопухолеой терапии.