ИСТИНА

Метаболические болезни, связанные с нарушениями обновления и регенерации жировой ткани, приобрели характер мировой проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и метаболический синдром являются ведущими причинами инвалидизации и ранней смертности людей. Ключевой причиной развития ожирения является нарушение процессов обновления жировой ткани, в основе которого лежит особый подтип стволовых клеток взрослого организма, мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК). МСК обеспечивают постоянное обновление жировой ткани, превращаясь в различные типы клеток жировой ткани, такие как белые адипоциты, бежевые адипоциты, регуляторные клетки, клетки, формирующие внеклеточный матрикс, гладкомышечные клетки. МСК проявляют функциональную гетерогенность, которая проявляется в различной чувствительности отдельных клеток к гормонам-регуляторам функционирования жировой ткани. МСК регулируются целым рядом эндокринных и паракринных сигналов, среди которых норадреналин, серотонин и ангиотензин II играют ключевую роль в регуляции дифференцировки этих стволовых клеток. Более того, в МСК показаны уникальные механизмы переключения гормональной чувствительности и внутриклеточных сигнальных каскадов, которые лежат в основе комплексной регуляции функциональной активности этих клеток [1]. В своей работе мы использовали методы анализа внутриклеточных сигнальных каскадов на уровне одиночных клеток для регистрации функциональной гетерогенности МСК [2] и стандартные протоколы дифференцировки клеток, совмещенные с протоколами наблюдения за дифференцировочной судьбой единичных клеток. Кроме того, мы использовали методы определения транскриптома на уровне единичных клеток, которые позволили выявить функциональные субпопуляции в культуре МСК человека [3]. Мы обнаружили, что большинство клеток в популяции МСК несли на своей поверхности рецепторы ко множеству гормонов. Несмотря на это, на конкретный индивидуальный гормон была способна отвечать лишь небольшая доля клеток в популяции. При этом группы клеток, воспринимающие определенный гормон, характеризовались определенной функцией, которую они выполняли в рамках функционирования целостной ткани. Мы показали функциональные субпопуляции МСК, в рамках которых клетки отвечали на действие гормона единообразно и обладали сходным дифференцировочным потенциалом. Мы показали, что на самых начальных этапах активации МСК переходят в состояние, в котором они приобретают способность к выбору направления дифференцировки (инициированное состояние). В этом состоянии МСК обладают свойствами стволовой клетки, описанными в литературе для клеток, вышедших из ниши. Переход МСК в инициированное состояние наблюдается под влиянием катехоламинов за счет стимуляции β3-адренорецепторов. При этом происходит повышение чувствительности клеток к норадреналину, сопряженное с экспрессией α1А-адренорецепторов за счет синтеза цАМФ, активации протеинкиназы А и повышения трансляции, но не транскрипции α1А-адренорецепторов и не активации цАМФ-зависимых транскрипционных факторов [4-5]. Этот сигнальный феномен является уникальным для клеток взрослого организма человека. После повышения уровня α1А-адренорецепторов МСК приобретали способность к кальциевой сигнализации в ответ на действие катехоламинов. Этот феномен был связан с выбором направления дифференцировки МСК между контрактильным фенотипом и теплопродуцирующими бежевыми адипоцитами. Таким образом, МСК проявляли функциональную гетерогенность, которая связана с дифференцировочным потенциалом отдельных клеток популяции МСК. Работа поддержана грантом Российского Научного Фонда №19-75-30007 (https://rscf.ru/project/19-75-30007/).