ИСТИНА

Цель: Известно, что неоангиогенез способствует быстрому росту опухоли. Антиангиогенные препараты широкого применяются для лечения солидных васкуляризованных опухолей. Ранее было показано, что одновременное нацеливание на сигнальные пути ангиогенеза и апоптоза с помощью мультивалентного гибридного белка на основе DR5-специфичного варианта TRAIL с пептидами SRH и iRGD подавляет рост опухолевых ксенотрансплантатов in vivo. В данной работе был применен комплексный подход к оценке вклада антиангиогенной активности гибридного белка SRH-DR5-B-iRGD в его общий противоопухолевый эффект. Материалы и методы: Механизм взаимодействия гибридного белка SRH-DR5-B-iRGD с рецепторами-мишенями был исследован с помощью молекулярного моделирования. Антиангиогенное действие in vitro оценивалось на линии эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC). Противоопухолевое действие in vivo было исследовано на ксенотрансплантатных моделях глиобластомы (ГБМ) и рака поджелудочной железы (РПЖ) человека в иммунодефицитных мышах. Визуализация опухолевой сосудистой сети проводилась методами оптоакустической ангиографии (ОА) и оптической когерентной томографии-микроангиографии (ОКТ-МА). Также, васкуляризация опухолевых узлов была исследована с помощью иммуногистохимической (ИГХ) окраски на маркер CD31. Результаты: Молекулярное моделирование показало, что пептиды SRH и iRGD в составе гибридного белка SRH-DR5-B-iRGD не только задействуют дополнительные опухолевые мишени VEGFR2 и NRP-1, но и усиливают активацию рецептора смерти DR5. Было показано, что SRH-DR5-B-iRGD ингибирует VEGF-индуцированную пролиферацию HUVEC in vitro. Комплексное исследование васкуляризации опухолевых узлов методами ОА, ОКТ-МА и ИГХ показало согласованные результаты: наблюдалось снижение плотности сосудистой сети под действием гибридного белка SRH-DR5-B-iRGD по сравнению с DR5-B. Также наблюдалась положительная корреляция между плотностью сосудистой сети, измеренной разными методами, и размерами опухолей на обоих моделях ГБМ и РПЖ. Выводы: Комплексный подход к исследованию свойств гибридного белка SRH-DR5-B-iRGD показал, что генетическое слияние DR5-специфичного TRAIL DR5-B с пептидами SRH и iRGD привело к усилению антиангиогенной активности, которая положительно повлияла на общий противоопухолевый эффект. Таким образом, белок SRH-DR5-B-iRGD является перспективным кандидатом для лечения солидных васкуляризированных опухолей. Исследование поддержано грантом РНФ № 24-14-00250.