ИСТИНА

Болезнь Хантингтона (БХ) – наследственное неизлечимое нейродегенеративное заболевание, связанное с избирательной гибелью ГАМК-эргических нейронов в стриатуме мозга1. Заболевание обусловлено мутацией в гене HTT, кодирующем белок хантингтин (Htt). Мутантный хантингтин (mHtt) содержит 36 или более остатков глутамина в составе непрерывного полиглутаминового тракта, который кодируется в первом экзоне HTT. В норме хантингтин координирует ряд жизненно важных процессов в цитоплазме и ядрах нейронов2. Мутантный хантингтин склонен к образованию малорастворимых внутриклеточных агрегатов, которые могут вызывать протеостатический коллапс в нейронах, их дисфункцию и гибель3. При исследовании механизмов БХ важной задачей является выбор корректной модели заболевания, способной отразить широкий спектр патологических молекулярных процессов. Данная работа посвящена оптимизации ранее созданной нами модели БХ на основе линии мышиной нейробластомы Neuro-2a с экспрессией полноразмерного mHtt. Применение данной модели позволило исследовать влияние экспрессии mHtt на протекание аутофагии – одного из основных путей утилизации агрегатов белка. По результатам оценки содержания (методом Вестерн-блоттинга) ключевых маркеров ГАМК-эргических нейронов стриатума (DARPP32, ГАМК, FOXP1) подобраны оптимальные условия дифференцирования клеток в нейроноподобную культуру. В дифференцированных клетках с помощью теста MTT показана цитотоксичность mHtt, а также ее изменение в присутствии ряда протекторных соединений, при ингибировании протеасомы или аутофагии. В аналогичных условиях для определения интенсивности апоптоза, индуцируемого mHtt, был использован метод количественной ПЦР с обратной транскрипцией. Литература 1. Bates G.P., et al., Nat Rev Dis Primers 2015, 1, 15005. 2. Saudou F., et al., Neuron 2016, 89, 910-926. 3. Jurcau A., Biomedicines 2022, 10, 1432. Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект 25-24-00260.