ИСТИНА

В настоящее время весь цикл разработки лекарственных средств с последующим выводом на фармацевтический рынок занимает около 10 лет. По статистике, из 10 000 потенциальных соединений на фармацевтический рынок выходит только одно лекарственное средство. При тестировании лекарственных препаратов на этапе in silico можно отсеивать большую часть неподходящих соединений, что позволит увеличить скорость разработки новых препаратов и сэкономить сотни миллионов долларов. Среди методов компьютерных расчетов выделяется молекулярный докинг – метод молекулярного моделирования, позволяющий позиционировать лиганд в активном центре белка и оценивать свободную энергию связывания белка-мишени с этим лигандом. Чем меньше значение энергии свзяывания, тем прочнее лиганд связывается в активном центре белка-мишени, а значит потенциально является более сильным ингибитором. С помощью докинга можно существенно быстрее и дешевле по сравнению с экспериментами in vitro выявить ингибиторы фармакологически важных ферментов, то есть действующие вещества будущих лекарственных средств. Для осуществления докинга необходимо правильно подготовить структуры белков-мишеней и лигандов, так как от этого напрямую зависит достоверность и качество результатов докинга. В литературе практически нет описаний стандартных или автоматических процедур такой подготовки. Кроме того, авторы редко публикуют подробные описания этого процесса, что затрудняет воспроизведение их результатов. В рамках данной работы разработан автоматизированный программный комплекс для поиска ингибиторов заданного фермента in silico, использующий программы OpenBabel, VMD, MOPAC, ADT, AutoDock4; серверы SwissParam.ch, PDB, PDBe; написанную программу PdbParser и координирующий всю последовательность действий скрипт на языке bash. Этот программный комплекс осуществляет полную подготовку структур белков-мишеней и лигандов к докингу, проводит внутренние тесты, отбирает лучшие мишени по результатам тестов, позиционирует лиганды из произвольного банка соединений в активном центре фермента методом докинга (в программе AutoDock4), оценивает их энергию связывания и осуществляет отбор веществ по величине этой энергии. Такой программный комплекс исключает человеческий фактор из процедуры выбора лучшей структуры белка-мишени, учитывает и исправляет большое количество ошибок в работе вспомогательных программ, автоматически проверяет достоверность результатов с помощью специальных тестов и обеспечивает воспроизводимость результатов. С помощью созданного программного комплекса на мощностях суперкомпьютеров «Чебышев» и «Ломоносов» проанализирован банк из шести тысяч низкомолекулярных соединений, из которых отобрано девять новых потенциальных ингибиторов PGHS. Экспериментальная проверка этих девяти веществ in vitro с использованием препарата PGHS-1 из везикулярных желез барана подтвердила, что пять из них действительно являются ингибиторами циклооксигеназной активности PGHS-1 (данные получены в лаборатории).