Аннотация:Фермент лактатдегидрогеназа А (ЛДГ-A) катализирует в организме человека обратимую реакцию превращения продукта гликолиза, пирувата, в лактат при участии кофермента НАДН. В здоровом организме ЛДГ-A экспрессируется главным образом в скелетных мышцах. В опухолевых клетках также наблюдается повышенная экспрессия данной изоформы, что связано с аномальным изменением их метаболизма. Для клеток опухолей характерно усиление интенсивности гликолиза и снижение окисления пирувата в митохондриях независимо от уровня кислорода. Изучение данной особенности, получившей название «эффект Варбурга», показало, что ЛДГ-А играет важную роль в процессе роста опухоли и является перспективной мишенью противоопухолевой терапии.
Хотя на сегодняшний день известно несколько ингибиторов ЛДГ-A, актуальной остается задача по расширению спектра возможных структур. Большинство ингибиторов, подобно субстрату, содержат карбоксильную группу, что способствует их связыванию в активном центре. Однако ни один из разработанных карбоксилатных ингибиторов не перешел в фазу клинических испытаний по причине недостаточной эффективности или неудовлетворительных фармакокинетических свойств, что заставляет задуматься об использовании новых функциональных групп и структурных остовов для дизайна потенциальных ингибиторов.
Недавно в нашей лаборатории была показана способность сульфозамещенных соединений связываться с ферментом и занимать сходное с карбоксилатами положение в активном центре ЛДГ-A с образованием необходимых взаимодействий. Целью данной работы явилась разработка процедуры высокопроизводительного компьютерного скрининга широкого спектра сульфозамещенных соединений и идентификация с её помощью новых ингибиторов ЛДГ-А. При этом рассматривались как принципиально новые структуры, так и аналоги ранее идентифицированных сульфонатов. Были поставлены следующие задачи:
1. Создать сфокусированную библиотеку на основе аналогов обнаруженных ранее сульфозамещенных ингибиторов.
2. Создать библиотеку сульфонатов на основе коммерчески доступных низкомолекулярных соединений.
3. Осуществить докинг библиотечных соединений в активный центр лактатдегидрогеназы A человека.
4. Разработать структурные критерии для отбора соединений, образующих эффективные специфические взаимодействия с ферментом.
5. Выбрать наиболее перспективные потенциальные ингибиторы лактатдегидрогеназы А из доступного множества структур.