|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Структурные детерминанты болезни Альцгеймера: изучение металл-связывающего фрагмента бета-амилоида человека и крысы методом ЯМР в растворедипломная работа (Специалист)
- Научные руководители: Манцызов А.Б., Польшаков В.И.
- Автор: Истрате Андрей Николаевич
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Год защиты: 2010
- Аннотация: Болезнь Альцгеймера – это тяжелое нейродегенеративное заболевание головного мозга, приводящее к потере памяти и прогрессирующей деградации личности. В настоящее время не достигнуто полного понимания причин и хода этой болезни. Основной причиной заболевания считаются отложения бета-амилоидного пептида Aβ, устойчивые к действию протеаз. Aβ – это короткий пептид, состоящий из 39-43 аминокислот, являющийся нормальным компонентом биологических жидкостей и присутствующий примерно в равных концентрациях как у больных, так и у здоровых людей. В недавних работах было показано, что ионы переходных металлов, таких как цинк, медь, железо способствуют процессу агрегации пептида. Было также показано, что усеченная форма бета-амилоида, состоящая из аминокислотных остатков 17-42, не образует отложений in vivo, следовательно, участок 1-16, называемый металлсвязывающим фрагментом бета-амилоида, играет ключевую роль в процессе образования амилоидных бляшек. Интересен тот факт, что у крыс не образуется амилоидных бляшек, хотя аминокислотная последовательность их пептида отличается от последовательности пептида человека всего тремя заменами в аминокислотной последовательности, причем расположенными в металлсвязывающем домене. Следует также отметить, что изомеризация остатка аспаргиновой кислоты в седьмом положении неизбежно приводит к цинк-зависимой олигомеризации металлсвязывающего фрагмента Aβ. Сравнение трехмерных структур металлсвязывающего фрагмента Aβ человека с аналогичным фрагментом крысы, а также с пептидом человека, содержащим изомеризованный аспартат в седьмом положении, может сыграть важную роль в установлении механизма агрегирования бета-амилоида и создании рациональных методов поиска лекарственных средств, эффективных в лечении болезни Альцгеймера. Целью данной работы является определение трехмерных структур металлсвязывающего фрагмента бета-амилоида крысы и аналогичного фрагмента бета-амилоида человека, содержащего изоформу аспартата в положении 7, а также в свободном состоянии. В работе методом ЯМР исследованы металлсвязывающие домены β-амилоида крысы и изоформы β-амилоида человека, а также взаимодействие указанных пептидов с ионами цинка. Получено практически полное отнесение сигналов 1H исследованных пептидов в свободной форме и в комплексе с ионами цинка. Выполнена модификация программного кода пакета молекулярной динамики GROMACS 4 и разработан протокол расчета структуры небольших пептидов в водном окружении методом молекулярной динамики с использованием ограничений на межъядерные расстояния и диэдральные углы, полученные из спектров ЯМР. Рассчитано семейство структур ЯМР металлсвязывающего домена β-амилоида крысы в свободной форме. Определены наиболее вероятные центры хелатирования ионов цинка и рассчитано семейство структур комплекса металлсвязывающего домена β-амилоида крысы с цинком. Рассчитано семейство структур металлсвязывающего домена изоформы β-амилоида человека в свободной форме.
- Добавил в систему: Польшаков Владимир Иванович