|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Синтез и исследование биологической активности новых лигандов асиалогликопротеинового рецептора на основе стероидов и N-ацетилгалактозаминадипломная работа (Специалист)
- Научный руководитель: Ямансаров Э.Ю.
- Автор: Павлей Юрий Ростиславович
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Год защиты: 2021
- Аннотация: Печень человека играет важную роль в метаболизме углеводов, жиров и белков, а также в детоксикации побочных продуктов обмена веществ, лекарственных препаратов, клеточных осколков и ксенобиотиков, попадающих в систему кровообращения. Она участвует в анаболизме холестерина и стероидных гормонов [1]. Будучи самым крупным жизненно важным органом с множеством функций, печень подвержена многим расстройствам и патологиям. Болезни, поражающие печень, продолжают оставаться пятой по частоте причиной смерти, и заболеваемость ими постоянно увеличивается [1]. Среди тяжёлых заболеваний печени следует отметить фиброз и цирроз, вирусные гепатиты (А, В, С и др.), онкологию, врожденную печеночную недостаточность и генетические нарушения метаболизма [1]. На данный момент рак печени вызывает особое беспокойство. В отличие онкологий других органов, он по-прежнему характеризуется ростом заболеваемости (ежегодный прирост – 3%) и усугублением негативных последствий болезни в странах Европы и Северной Америки [2,3]. Самой распространённой разновидностью онкологии печени является гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), на её долю приходится 80-90% выявляемых первичных злокачественных новообразований [3,4]. Симптомы ГЦК на ранних этапах часто незаметны, и к моменту обнаружения болезнь успевает значительно развиться [4]. Как результат, в глобальном масштабе гепатоцеллюлярная карцинома занимает третье-четвёртое место по смертности и второе место по сокращению продолжительности жизни среди других видов рака [3-7]. В группе риска находятся люди в возрасте от 60 лет, особенно мужчины [3,6,8]. За последние десятилетия был достигнут определённый прогресс в создании терапевтических агентов для лечения печёночных заболеваний, в том числе и гепатоцеллюлярной карциномы. Большинство разработанных препаратов достигают высокой концентрации в печени после введения. Однако в большом числе случаев они имеют лишь ограниченный успех с высокой частотой рецидивов из-за недостаточной эффективности и низкой интенсивности воздействия при обычных дозировках. Увеличению дозы часто препятствуют непереносимость пациентом терапевтического агента, опасность нарушения работы печени и других органов, а также возможность выработки целевыми клетками резистентности по отношению к препарату [9,10]. Это обусловливает высокую потребность в новых терапевтических стратегиях. Перспективным подходом, способным повысить эффективность существующих лекарственных препаратов для терапии заболеваний печени, является адресная доставка. Среди потенциальных мишеней активного таргетинга лекарств в печень наибольшее значение имеет асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). К его достоинствам относятся высокая степень экспрессии на поверхности гепатоцитов, специфичность для этого типа клеток, быстрый цикл регенерации и высокое сродство к субстрату (N-ацетилгалактозамину) [5]. В связи с этим низкомолекулярные таргетные конъюгаты терапевтических агентов с лигандами ASGP-R могут быть селективно доставлены в поражённые клетки печени при минимальном воздействии на здоровые ткани организма. В настоящее время в литературе описано множество моно- и поливалентных лигандов ASGP-R, полученных синтетическим путём [5]. Тем не менее, в большинстве случаев многостадийность синтеза препятствует их внедрению в коммерческое производство и клиническую практику. Таким образом, актуальной проблемой современной медицинской химии является рациональный дизайн лигандов ASGP-R, позволяющий получать высокоаффинные соединения при минимальной синтетической сложности. Настоящая дипломная работа посвящена синтезу мультивалентных лигандов асиалогликопротеинового рецептора на основе желчных кислот с использованием достаточно простого подхода, основанного на применении реакций этерификации и азид-алкинового циклоприсоединения, а также первичной оценке их биологической активности.
- Добавил в систему: Ямансаров Эмиль Юлаевич