|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Особенности разработки ингибиторов тРНК-гуанинтрансгликозилазы человека с использованием компьютерного моделированиядипломная работа (Специалист)
- Научный руководитель: Нилов Д.К.
- Автор: Винник В.А.
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Год защиты: 2022
- Аннотация: Лечение опухолевых заболеваний всегда являлось одним из самых перспективных, но при этом, сложных направлений развития медицины. Некоторые патологические процессы и соответствующие механизмы противоопухолевых веществ хорошо изучены, тогда как другие еще находятся на стадии экспериментального исследования. Например, довольно давно известно, что белки семейства поли(АДФ-рибозо)полимераз (ПАРП) участвуют в репарации повреждений ДНК и могут быть использованы в качестве мишени для лечения рака. Несколько лекарственных препаратов – ингибиторов ПАРП-1 уже получили государственную регистрацию и активно используются на практике. В то же время, о ферменте тРНК-гуанинтрансгликозилазе (ТГТ), несомненно также важного для развития опухоли, известно не так много, а ингибиторы ТГТ на данный момент практически не изучены. Было обнаружено, что ПАРП-1 и ТГТ ингибируются природным метаболитом нуклеиновых кислот – 7-метилгуанином (7-МГ). Его свойства, как противоопухолевого соединения, были подтверждены in vitro. Вероятно, способность 7-МГ подавлять пролиферацию опухолевых клеток обусловлена комбинированным действием на обе мишени. Следует принимать во внимание, что помимо развития опухолей, данные ферменты вовлечены в различные другие физиологические процессы, поэтому во избежание появления побочных эффектов (которые часто возникают во время лечения рака различными препаратами, и ингибиторы ПАРП-1 не являются исключением) необходимо рассматривать возможность создания более селективных соединений. В таком случае, 7-МГ может быть использован в качестве основы для разработки ингибиторов, эффективно действующих только на ТГТ. С молекулярной точки зрения взаимодействие 7-МГ с ПАРП-1 уже изучено и описано, тогда как его связывание с ТГТ нуждается в дополнительном исследовании. Селективность и эффективность разрабатываемых соединений зависит от точности определения ключевых взаимодействий лиганда с мишенью. Для этой цели наиболее подходят методы компьютерного моделирования, такие как молекулярный докинг, структурная фильтрация, молекулярная динамика. Таким образом, основная цель данной работы – предложить возможные пути разработки селективных ингибиторов ТГТ человека на основе молекулярной модели фермента. Для успешного достижения этой цели требовалось решить ряд задач: 1. Проанализировать строение активного центра ТГТ у различных организмов на основе литературных данных и доступных кристаллических структур; 2. Создать компьютерную модель ТГТ человека и провести ее оптимизацию с использованием метода молекулярной динамики; 3. Определить взаимодействия в активном центре ТГТ, важные для связывания ингибиторов на примере 7-МГ; 4. Осуществить моделирование производных 7-МГ в качестве новых потенциальных ингибиторов ТГТ.
- Добавил в систему: Нилов Дмитрий Константинович