Новые ингибиторы белок-белкового взаимодействия p53-MDM2 на основе имидазолиновой структуры. Синтез и оценка биологической активностидипломная работа (Специалист)
Аннотация:Разработан простой подход для получения новых ингибиторов p53-MDM2 на основе 2,4,5-трис(метоксифенил)имидазолинов. Этот двухстадийный подход позволяет нам синтезировать активные соединения в граммовом масштабе с общим выходом примерно 50 процентов. Методом молекуларного моделирования было показано, что полученные соединения способны связываться с активным сайтом MDM2 аналогично нутлину. Также было обнаружено, что применение соединения 5к вызывает значительное повышение уровня p53 и p53-индуцибельных белков в 5 клеточных линиях рака человека. Наши результаты показали, что ядро нутлина может быть модифицировано для оптимизации его растворимости в воде без значительной потери биологической активности. Более того, разработанная синтетическая стратегия позволяет улучшить фармакологические свойства и улучшить биодоступность нутлинов. Мы продемонстрировали, что эффективность соединения-лидера 5к была сопоставима с нутлином-3а в наномолярных концентрациях в клетках RKO. Более того, это соединение было способно стабилизировать р53 в клеточной линии SJSA-1, характеризующейся амплификацией гена MDM2 и последующей сверхэкспрессией белка.