|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ТРЕХПЕТЕЛЬНЫХ БЕЛКОВ ЧЕЛОВЕКАдипломная работа (Магистр)
- Научный руководитель: Люкманова Е.Н.
- Автор: Кириченко Артем Викторович
- Тип: Магистр
- Организация, в которой проходила защита: МФТИ
- Год защиты: 2021
- Аннотация: Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) — трансмембранные белки, для которых эндогенным агонистом является ацетилхолин (ACh). Важным представителем данного семейства белков является никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа 7 типа (α7-nAChR), играющий важную роль в межклеточной сигнализации. Активировать данный рецептор может не только ACh, но также - никотин, а открытие канала рецептора приводит к притоку внутрь клетки ионов Ca2+ и активации внутриклеточных мессенджеров, запускающих внутриклеточные сигнальные пути, которые регулируют пролиферацию, апоптоз, миграцию и дифференцировку клеток. Известно, что курение табака способствует развитию опухолей легкого, желудка, а также других органов пищеварительной, выделительной и репродуктивной систем человека [1]. Один из предполагаемых молекулярных механизмов развития и прогрессии рака, вызванного табакокурением, заключается в прямой активации α7-nAChR как самим никотином, так и его производными, - нитрозаминами (NNK и NNN), также содержащимися в табачном дыме [2]. В связи с вовлеченностью α7-nAChR в развитие рака на всех стадиях опухолевой прогрессии, поиск новых модуляторов никотиновых рецепторов ацетилхолина является актуальной задачей современной медицины для терапии рака, в частности - для лечения меланомы кожи, которая, как известно, обладает быстрым ростом и высоким потенциалом метастазирования. Существует ряд экзогенных лигандов nAChR. Наиболее изученными из них являются альфа-нейротоксины змей - белки с «трехпетельной» бета-структурной организацией, стабилизированной системой 4-5 консервативных дисульфидных связей. [3]. Большинство из этих токсинов необратимо блокируют активацию nAChR, и несмотря на то, что эффективно останавливают рост опухолей in vivo, являются токсичными [4]. Несколько лет назад из мочи и крови человека был выделен белок SLURP-1. Этот пептид принадлежит семейству трехпетельных белков и, несмотря на сравнительно невысокую гомологию первичной структуры с альфа-нейротоксинами змей (20-35%), имеет схожую «трехпетельную» пространственную организацию [5]. Секретируемый белок SLURP-1 экспрессируется различными эпителиальными и иммунными клетками [5,6] и участвует в процессах регуляции пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, взаимодействуя с α7-nAChR, и может функционировать как ауто/паракринный гормон в эпителии [7,8]. Ранее, в нашей лаборатории был получен рекомбинантный аналог данного белка, rSLURP-1. Было показано, что rSLURP-1 селективно взаимодействует с α7-nAChR и аллостерически ингибирует ток через данный рецептор [9]. Также, было показано, что рекомбинантный препарат ингибирует пролиферацию клеток карцином кожи, легкого, кишечника и груди [10,11]. Сравнение антипролиферативной активности rSLURP-1 по отношению к раковым и нормальным клеткам выявило наличие «фармакологического окна», т.е. диапазона концентраций, при которых препарат эффективно тормозил рост опухолевых клеток без эффекта на нормальные клетки. Таким образом, rSLURP-1 может стать перспективным прототипом для нового поколения противоопухолевых препаратов, действующих на никотиновые рецепторы ацетилхолина в опухолевых клетках. Однако, все исследования активности данного препарата проводились на модельных клеточных линиях, но не на клетках опухолей пациентов. Настоящая работа посвящена исследованию активности rSLURP-1 на клетках, полученных от пациентов с метастатическими меланомами.
- Добавил в систему: Люкманова Екатерина Назымовна