|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Синтез конъюгатов хлорамфеникола и берберина и изучение их антибактериальной активностидипломная работа (Специалист)
- Научные руководители: Сумбатян Н.В., Остерман И.А.
- Автор: Павлова Юлия Анатольевна
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Год защиты: 2022
- Аннотация: Работа выполнена на кафедре химии природных соединений Химического факультета МГУ Актуальность работы. Скорость приобретения резистентности в ближайшем будущем может превзойти скорость открытия новых антибиотиков поэтому в настоящее время актуальной задачей является поиск и синтез новых антибактериальных препаратов. Хлорамфеникол связывается с рибосомой в пептидилтрансферазном центре, вызывая остановку синтеза бактериальных белков. Известно, что введение в структуру аналогов хлорамфеникола гидрофобных заряженных групп способствует улучшению проникновения таких соединений в клетку и увеличению аффинности к рибосоме. Идея данной работы заключалась в получении катионных производных хлорамфеникола, путем конъюгации хлорамфениколамина через линкер с биологически активным соединением, в качестве которого по результатам молекулярного докинга был выбран берберин. Целью данной работы были дизайн структуры конъюгатов хлорамфеникола с берберином, синтез и определение свойств полученных соединений, связанных с их антибактериальным действием. Основные результаты: 1. На основе моделирования методом молекулярного докинга выбраны структуры конъюгатов хлорамфеникола и берберина, и осуществлен синтез двух серий новых соединений, содержащих либо тетрагидробербериновый фрагмент (6 соединений), либо берберин в нативной форме (6 соединений). 2. Соединения, содержащие 13-(оксоэтил)берберин, соединенный с хлорамфениколамином линкером на основе 6-аминогексановой и 9-аминононановой кислот (CAM-Cn-BER, n = 6, 9), проявляют активность в отношении лабораторных штаммов, устойчивых к макролидам и хлорамфениколу, а СAM-C9-BER активен также в отношении микобактерий. Исследования антибактериальной активности полученных соединений показали, что механизм их действия на бактерии связан с образованием комплексов с рибосомами и подавлением синтеза белков. Для вещества с длинным линкером (СAM-C9-BER) механизм действия также связан еще и со способностью снижать мембранный потенциал клеток бактерий. 3. Соединения СAM-C6-BER и СAM-C9-BER, ингибируют биосинтез белка, демонстрируя аналогичную хлорамфениколу контекстную специфичность, позволяя образоваться короткому пептиду, в то время, как конъюгат, не содержащий линкер, (СAM-BER) останавливает трансляцию на стартовом кодоне. 4. По данным рентгеноструктурного анализа комплекса CAM-BER с рибосомой Thermus thermophilus, CAM-BER связывается в области пептидилтрансферазного центра таким образом, что препятствует связыванию аа-тРНК как в А-сайте, так и в Р-сайте.
- Добавил в систему: Сумбатян Наталия Владимировна