|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Создание модели фермент-субстратного комплекса поли(АДФ-рибозо)полимеразы 1 человекакурсовая работа (Специалист)
- Научный руководитель: Нилов Д.К.
- Автор: Пушкарев Сергей Владимирович
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Факультет биоинженерии и биоинформатики
- Год защиты: 2019
- Курс: 2
- Аннотация: Поли(АДФ-рибозо)полимераза 1 (ПАРП-1) представляет собой ядерный белок, осуществляющий синтез поли(АДФ-рибозы) (ПАР) из молекул НАД+ в ответ на образование разрывов ДНК. Связывание ПАРП-1 с поврежденным участком ДНК приводит к значительному повышению каталитической активности и ПАРилированию взаимодействующих с ДНК белков, включая саму ПАРП-1 (автомодификация). Результатом данной посттрансляционной модификации является реорганизация хроматина и мобилизация белков репарации. Ключевая роль ПАРП-1 в устранении повреждений ДНК обуславливает привлекательность данного фермента с точки зрения противоопухолевой терапии. Недавно несколько синтетических ингибиторов ПАРП-1 было одобрено для лечения рака молочной железы и яичников. Поскольку механизм реакции, катализируемой ПАРП-1, слабо изучен, актуальной задачей является моделирование фермент-субстратного комплекса на основе кристаллографических данных. Решение данной задачи становится возможным благодаря (i) наличию многодоменной структуры апоформы 4dqy, (ii) структуры каталитического домена со связанным аналогом субстрата-акцептора 1a26 и (iii) недавнему появлению структуры каталитического домена со связанным аналогом субстрата-донора 6bhv. В представленной работе была сконструирована модель фермент-субстратного комплекса ПАРП-1 на основе структуры 4dqy. Координаты субстратов были перенесены из структур 6bhv и 1a26. Координаты недостающих петель 576-583 и 645-661 получили с использованием программы Modeller 9.20. Полученную структуру протонировали и помещали в ячейку воды, после чего осуществлялии минимизацию энергии и молекулярную динамику в силовом поле ff14SB с помощью пакета программ Amber 14. В результате анализа молекулярно-динамической траектории была охарактеризована взаимная ориентация субстрата-донора (молекула НАД+) и субстрата-акцептора (фрагмент ПАР), а также взаимодействия с ключевыми остатками активного центра Gly863, His862, Tyr907 и Glu988 Сделано предположение, что реакция ПАРилирования протекает по SN1-подобному механизму.
- Добавил в систему: Нилов Дмитрий Константинович