|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Анализ динамической структуры каталитического домена нейраминидазы А из Streptococcus pneumoniae методами молекулярного моделированиякурсовая работа (Специалист)
- Научные руководители: Суплатов Д.А., Шарапова Я.А.
- Автор: Власов Антон Викторович
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Факультет биоинженерии и биоинформатики
- Год защиты: 2020
- Курс: 3
- Аннотация: Объектом данного исследования является бактериальная нейраминидаза А (NanA) из Streptococcus pneumoniae – малоизученный белок патогенеза пневмококка, представляющий большой интерес для биохимических и биомедицинских исследований. NanA играет важную роль в колонизации патогенных бактерий на поверхности клеток дыхательного эпителия человека, формировании пневмококком биоплёнки и считается ключевым фактором вирулентности бактерии. Несмотря на вакцинирование детей и взрослых, уровень летальности от воспалительных заболеваний, вызванных S.pneumoniae, остаётся высоким для детей младше 5 лет и лиц с ослабленным иммунитетом. В том числе росту летальности способствует развитие устойчивости бактерии к существующим антибиотикам. В этой связи, поиск ингибиторов активности NanA представляет фундаментальный интерес и практическую значимость. В последние годы в разработке лекарств особое внимание уделяется изучению конформационной пластичности участков связывания в ферментах и его влияния на их функциональные свойства и способность взаимодействовать с субстратами и лигандами. Структурная организация активного центра фермента в реакционноспособном фермент-субстратном комплексе должна быть весьма жесткой при выполнении каталитического превращения. Основной вклад в ускорение ферментативной реакции, как убедительно показано лауреатом Нобелевской премии А. Воршелом, вносит стабилизация переходного состояния реакции, что обеспечивается надлежащим электростатическим окружением, строгой ориентацией групп, участвующих в каталитическом акте, и соответствующей реорганизацией активного центра. В то же время структура свободного фермента должна быть достаточно пластичной для того, чтобы принимать альтернативные конформации, необходимые на других этапах механизма действия фермента (например, для распознавания и связывания субстрата, взаимодействия с белками-партнерами, освобождения продуктов и т.д.). Ферменты в растворе могут принимать широкий спектр конформационных состояний, которые представлены в соответствии со статистическими термодинамическими распределениями и разделены барьерами разной высоты в ландшафте свободной энергии, которые определяют скорость перехода из одного состояния в другое. Понимание роли конформационной пластичности белков в механизмах структурной адаптации соответствующих центров при связывании субстратов, ингибиторов, эффекторов и продуктов, а также путей ассоциации и диссоциации лигандов при функционировании ферментов является фундаментальной научной задачей, которая важна как для установления взаимосвязи между структурой и функцией белков, так и для решения многих практических задач, в том числе дизайна лекарственных средств и создания эффективных биокатализаторов. Семейство методов молекулярной динамики, в принципе, позволяет с высокой точностью моделировать конформационные изменения в структурах белков и изучать их влияние на функцию, однако использование этих подходов ограничено высокой трудоемкостью и вычислительной сложностью таких задач, а также отсутствием адекватных вычислительных ресурсов. В марте 2018 года началась эксплуатация нового раздела уникальной научной установки суперкомпьютера «Ломоносов-2» МГУ, который базируется на графических ускорителях NVidia Pascal P100. Появление впервые в России столь мощной вычислительной архитектуры позволяет выйти на качественно новый уровень понимания роли динамической структуры ферментов в проявлении их функциональных свойств, открыть и изучить ранее неизвестные участки связывания. Данная работа посвящена анализу динамической структуры каталитического домена нейраминидазы А из Streptococcus pneumoniae методами молекулярного моделирования и является первым шагом нового большого исследования, посвященного поиску новых путей регуляции функциональных свойств этого фермента. Понимание конформационной пластичности участков связывания необходимо для создания более эффективных низкомолекулярных ингибиторов, а выявление согласованных структурных изменений между топологически независимыми центрами в структуре белка позволит установить новые механизмы аллостерической регуляции и использовать их для дизайна прототипов новых лекарств от заболеваний дыхательных путей человека.
- Добавил в систему: Суплатов Дмитрий Андреевич