Аннотация:Ген TP53 кодирует фактор транскрипции и опухолевый супрессор p53. В ответ на клеточный стресс и повреждение ДНК происходит одновременная активация и стабилизация p53 внутри клетки, определяя центральную роль, которую p53 играет как супрессор опухолей.[48] В таких условиях трансактивация генов-мишеней с помощью p53 приводит к остановке клеточного цикла, репарации ДНК и в случае серьезных повреждений к апоптозу. Эти функции позволяют восстанавливать или уничтожать поврежденные и потенциально канцерогенные клетки. В нормальных условиях без стресса внутриклеточные уровни p53 жестко регулируются быстрой протеасомной деградацией, поскольку высокие уровни p53 могут быть вредными для роста и развития нормальных клеток. [16]
Было показано, что в некоторых опухолях человека активность MDM2 аномально повышается из-за амплификации генов, повышенной транскрипции и усиленной трансляции, что приводит к усилению деградации и снижению активности p53. Следовательно, нацеливание на взаимодействие MDM2-p53 представляет собой привлекательную терапевтическую стратегию для реактивации p53 при раке с диким типом или функциональным p53. Эта стратегия направлена на активацию супрессора опухоли вместо ингибирования онкогенного фактора или клеточного цикла. По существу, эта стратегия требует, чтобы функциональный p53 присутствовал в раковых клетках.[19]
Класс имидазолиновых соединений, называемых нутлинами, специфически взаимодействует с p53-связывающим сайтом MDM2 и ингибирует взаимодействие p53-MDM2.[45] Важно отметить, что аналоги нутлина тестировались в клинических испытаниях для лечения различных видов рака.[8] Несмотря на значительные усилия по разработке активаторов р53, так на рисунке 1 изображён RG7112, токсичность, низкая растворимость в воде и лекарственная устойчивость по-прежнему являются основными проблемами этих препаратов.[39] Было показано, что галогены в кольцах Б и В цис-имидазолина, ранее считавшиеся необходимыми для эффективного связывания, могут быть заменены метоксигруппой, в то время как даже основное ядро без заместителя Г сохраняет способность ингибировать взаимодействие MDM2-p53[5]. Кроме того, растворимость
метоксизамещенных имидазолинов в воде была выше растворимости галогенсодержащих соединений, что очень важно для создания активного препарата.[30]
Таким образом, заместители в имидазолине, связывающая и активирующая группы влияют на специфичность, его растворимость и устойчивость. Дополнительное улучшение растворимости в воде и сродства связывания может быть достигнуто путем добавления соответствующего фрагмента Г. Амидная связь обычно используется для соединения ядра нутлина с Г, но аналогичные неуглеродные соединения с другими гидрофильными группами, такими как сульфонамиды, ещё не были изучены. Таким образом цель этой работы – провести системный анализ ингибиторов p53-MDM2 и синтезировать новые сульфонамидные производные цис-имидазолинов.