|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Изучение механизмов активации плазмина методами молекулярного моделированиякурсовая работа (Специалист)
- Научные руководители: Головин А.В., Злобин Александр Сергеевич
- Автор: Беляева Юлия Дмитриевна
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Факультет биоинженерии и биоинформатики
- Год защиты: 2022
- Курс: 5
- Аннотация: Сердечно-сосудистые заболевания, такие как инсульт, инфаркт миокарда, окклюзия периферических артерий и венозная тромбоэмболия - одна из основных причин смертности и инвалидности в мире. [1],[2] В основе этих патологий лежат нарушения в регуляции процессов тромбообразования. Для лечения и профилактики подобных заболеваний применяют антикоагулирующие вещества, препятствующие образованию тромба, и тромболитики - препараты, стимулирующие растворение тромба. [3,4] Рост численности пациентов, имеющих сердечно-сосудистые заболевания, способствует повышению интереса медицинского и научного сообщества к разработке и внедрению в клиническую практику более эффективных форм антикоагулирующих и тромболитических препаратов. Для купирования острых состояний, таких как инфаркт миокарда (острый коронарный синдром), ишемический инсульт, тромбоз клапанного протеза сердца, тромбоэмболия легочной артерии особую значимость имеют препараты тромболитического действия. Тромболитики, в отличие от антикоагулянтов, не замедляют формирование тромбических сгустков, а способствуют повышениюэффективности их разрушения и восстановлению кровотока по закупоренным сосудам. [5,6] В медицинской практике используются тромболитики двух групп - прямого и непрямого действия. Все они тем или иным образом воздействуют на ключевой фермент фибринолитического каскада - плазмин. Плазмин - сериновая протеаза, которая обладает способностью гидролизовать фибрин. К тромболитикам первой группы относятся ферменты, сериновые протеазы, которые способствуют повышению эффективности тромболиза через увеличение количества активной формы плазмина. Они способствуют преобразованию зимогена (плазминогена) в его активированную форму (плазмин) путем гидролиза пептидной связи в составе этого белка. Механизм гидролиз-активации понятен и хорошо изучен, активация зимогена путем гидролиза характерна для большинства трипсиноподобных ферментов. [7,8] К фибринолитическим препаратам первой группы относятся тканевый активатор плазминогена (“tissue plasminogen activator”, tPA), урокиназа (“urokinase plasminogen 4 activator”, uPA) - ферменты, которые в норме активны в организме здорового человека, а также их рекомбинантные производные - альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза. К тромболитикам второй группы относятся белки, не обладающие ферментативной активностью, но способствующие повышению эффективности фибринолиза, - стрептокиназа (STK) и стафилокиназа (STA). Их действие обусловлено формированием нековалентного белок-белкового комплекса с плазмином или плазминогеном, поэтому их иногда называют контактными активаторами. [9] В обычной жизни стрептокиназа и стафилокиназа используются бактериями для промотирования инфекционного процесса и распространения по организму хозяина. В настоящее время нет четкого консенсуса мнений о механизме действия контактных активаторов, на этот счет существует несколько весьма противоречивых гипотез. В медицинском сообществе считается, что механизм повышения эффективности фибринолиза с помощью непрямых (контактных) активаторов является альтернативой по отношению к механизму действия прямых активаторов. Тем не менее, чистого in vitro исследования, в котором бы гарантировалось наличие активатора только одного типа, на данный момент проведено не было, главным образом потому, что стандартом является изучение тромба целиком, со всеми составными компонентами. [10,11] Достижение желаемой степени очистки фибрина на данный момент не представляется возможным. В связи с этим остаются открытыми вопросы о связи механизмов действия активаторов фибринолиза двух типов и их взаимозаменяемости. Для более точного изучения вопроса о взаимосвязи механизмов активации тромболиза, их альтернативности необходимо проведение эксперимента в условиях, когда гарантировано отсутствие гидролиз-активатора или контактного активатора в смеси при наличии классического субстрата плазмина - фибрина. Таким образом, к изучению поставленных вопросов мы можем подойти с использованием методов вычислительной биологии и химии.
- Добавил в систему: Фенюк Борис Александрович