Аннотация:Синдром приобретенного иммунодефицита человека (СПИД) – одна из самых масштабных эпидемий конца XX – начала XXI века. СПИД вызывается вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который поражает иммунную систему организма. Одни из самых высоких в мире темпов роста заражения ВИЧ-инфекцией наблюдаются в Украине и России. В настоящее время при терапии ВИЧ активно практикуется использование высокоактивной антиретровирусной терапии, которая представляет собой коктейль из препаратов с различными механизмами действия. В настоящий момент используются более 30 препаратов, включающие ингибиторы вирусных ферментов: обратной транскриптазы, интегразы и протеазы, а также ингибиторы проникновения. Наиболее разумным представляется подавление вирусной репликации на ее ранних стадиях. Этому условию полностью удовлетворяет ингибирование интегразы ВИЧ-1 (ИН) – фермента, катализирующего встраивание ДНК копии вирусного генома в клеточною ДНК.
На настоящий момент к клиническому применению допущены три ингибитора интегразы (ралтегравир, долутегравир и элвитегравир). Однако необходимо отметить, что все эти ингибиторы действуют на интегразу по одному механизму действия, а, кроме того, уже показано возникновение к ним перекрестной устойчивости. Именно это обуславливает активные поиски новых ингибиторов интеграции, отличных по механизму действия от ралтегравира.
В нашей лаборатории ведутся исследования олигонуклеотидных ингибиторов ИН, обладающих принципиально иным механизмом действия, чем ралтегравир. Данный ингибитор разрушает комплекс ИН с ДНК и тем самым полностью блокирует репликацию ВИЧ-1. Несмотря на достигнутые успехи, остается не до конца решенной задача поиска способов доставки таких ингибиторов в клетки. Существуют данные, что конъюгаты олигонуклеотидов с холестерином способны проникать внутрь клеток без использования дополнительных носителей. Задачей данной работы было изучить влияние присоединенной группы холестерина на ингибирующую способность олигонуклеотидного ингибитора ИН. Было установлено, что введение холестерина в структуру ингибитора не только не снижает его активности, но и даже несколько увеличивает ее. В дальнейшем, мы планируем проверить проникающую способность нового ингибитора внутрь клеток, а также оценить его ингибирующую способность на псевдовирусной системе.
Работа включает обзор литературы, посвященный олигомерным ингибиторам интегразы ВИЧ-1.