|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Изучение молекулярных механизмов селективного распознавания ингибиторов в активном центре ферментов семейства протеинкиназ С человекакурсовая работа (Специалист)
- Научные руководители: Суплатов Д.А., Швядас В.К.
- Автор: Шалаева Дарья Николаевна
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Факультет биоинженерии и биоинформатики
- Год защиты: 2011
- Курс: 4
- Аннотация: Установление связи между структурной организацией регуляторных протеинкиназ С и их биологической функцией в организме человека представляет одну из фундаментальных проблем современной медицины. Целью исследования было изучение молекулярных механизмов селективного взаимодействия ингибиторов с отдельными изоформами протеинкиназ С человека. Широкие возможности для решения этой задачи предоставляют методы биоинформатики и молекулярного моделирования, эффективность которых в последнее время постоянно растет в связи с развитием суперкомпьютерных технологий. Проведен биоинформатический анализ семейства ферментов протеинкиназ С человека. Выявлена высокая степень идентичности различных изоформ по аминокислотным последовательностям. Это открывает возможность для моделирования пространственной организации некоторых изоформ протеинкиназ С по гомологии с известными кристаллографическими структурами. Определены специфические позиции подсемейства — остатки, консервативные только внутри определенных изоформ (подсемейств) внутри семейства протеинкиназ и различающиеся между изоформами. Проведено молекулярное моделирование каталитических доменов изоформ гамма, дельта, эпсилон и эта. Полученные трехмерные модели, а также кристаллографические структуры других изоформ объединены с полную базу структур каталитических доменов протеинкиназ С человека. Метод молекулярного докинга был использован для изучения связывания известных из литературы ингибиторов LY333531, Gö6978, GF109203x, Ro 31-8220 и др. Выявлена ведущая роль взаимодействий атомов малеимидной группы ингибиторов и консервативных аминокислот Val-423, Glu-421 и Thr-404 (нумерация по изоформе бета) для распознавания ингибитора в центре связывания АТФ. Определена ведущая роль ориентации ароматической группы Phe- 353 для селективного ингибирования изоформы бета. В то время как консервативные позиции, обнаруженные в результате биоинформатического анализа, определяют общие для всего семейства особенности функции или каталитического механизма, специфические позиции отвечают за особенности отдельных подсемейств. Информация о специфических позициях была использована для конструирования библиотеки потенциальных селективных ингибиторов отдельных изоформ. Молекулярный докинг выявил ведущую роль позиции Ala- 483 в селективном связывании предложенного ингибитора в изоформах альфа и бета. Это открывает новые перспективы для экспериментального изучения физиологической роли протеинкиназ С путем селективного отключения отдельных изоформ.
- Добавил в систему: Суплатов Дмитрий Андреевич