|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Влияние клеточных повреждений на молекулярные биомаркеры старения млекопитающихкурсовая работа (Специалист)
- Научные руководители: Тышковский А.Э., Дмитриев С.Е.
- Автор: Холдина Дарья Александровна
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Факультет биоинженерии и биоинформатики
- Год защиты: 2025
- Курс: 5
- Аннотация: В области исследования старения за последние годы наблюдаются значительные достижения благодаря развитию и распространению высокопроизводительных технологий и методов машинного обучения. Одним из них стало создание молекулярных часов старения – моделей, способных по профилю эпигенетики или на основе других омиксных данных оценивать биологический возраст и прогнозировать риск смертности или возникновения некоторого заболевания. Однако даже при высокой прогностической способности таких моделей зачастую остается неясным, какие именно молекулярные процессы лежат в основе их предсказаний и какие фундаментальные механизмы старения они отражают. В частности, в случае эпигенетических часов интерпретация механистических основ сильно затруднена сложностями в соотнесении конкретных участков метилирования ДНК, учитываемых в моделях, с функциональными эффектами этого метилирования. Чтобы создать более интерпретируемую альтернативу уже ставшим традиционным эпигенетическим часам, наша лаборатория разработала мульти-тканевые транскриптомные часы хронологического возраста и ожидаемой смертности. Эти модели предсказывают биологический возраст млекопитающих, используя данные об экспрессии генов из более чем 11 000 образцов. В данной работе мы использовали этот набор данных и применили метод взвешенного анализа сети ко-экспрессии генов (WGCNA) для выявления универсальных кластеров ко-регулируемых генов, ассоциированных с хронологическим возрастом, смертностью и продолжительностью жизни 4 видов млекопитающих из отрядов приматов и грызунов. Анализ выявил 15 модулей генов, которые в значительной степени коррелируют со старением и смертностью, а также связаны с отдельными функциональными процессами клетки. Так, среди них были обнаружены модули, которые участвуют в воспалительной реакции, интерфероновом ответе, клеточном дыхании, липидном обмене, клеточном цикле и организации внеклеточного матрикса. Используя выявленные подмножества ко-регулируемых генов, мы построили часы хронологического возраста и смертности для отдельных компонентов транскриптома – полезный инструмент, позволяющий оценить вклад конкретных молекулярных клеточных путей в общее изменение биологического возраста. Согласно центральной концепции в сфере биологии старения, “Hallmarks of Aging” (“Признаки старения”), существуют 14 ключевых взаимосвязанных механизмов старения — от геномной нестабильности и укорочения теломер до митохондриальной дисфункции и хронического воспаления. Однако даже эта стройная классификация остаётся скорее концептуальным каркасом: каждый признак старения представляет собой обобщающую категорию, охватывающую множество частных повреждений, тесно переплетенных между собой. Так, теломерное укорочение запускает клеточную сенесценцию, та в свою очередь усиливает хроническое воспаление, а оно ускоряет укорочение теломер — и это лишь вершина иерархии взаимных влияний. Такая многослойность серьезно усложняет системное изучение старения: большинство повреждений сливаются в неспецифический фон стресса, затрудняя количественную оценку вклада отдельных механизмов. Выделение кластеров ко-регулируемых генов позволяет нам приблизиться к механистической интерпретации транскриптомных предсказаний. Чтобы оценить чувствительность композитных и модульных часов к конкретным типам клеточных повреждений, мы применили их к ряду in vitro моделей, индуцирующих те или иные механизмы старения. Такие модели представляют собой более специфичные виды повреждений и позволяют наблюдать за отдельными транскриптомными ответами с меньшим влиянием системных факторов организма, что создает более чистый фон для анализа. В частности, мы обнаружили увеличение биологического возраста в модели репликативной сенесцентности, при ДНК-повреждении, индуцированном радиацией, а также при ингибировании дыхательной цепи. Модульные часы показали, что рассмотренные повреждения имеют во многом схожий паттерн возрастных изменений, отражающий активацию общих стресс-ответных программ (воспаление, нарушения в трансляционном аппарате и др.). Вместе с тем, модули позволили выявить и специфические отклики: например, при ингибировании дыхательной цепи олигомицином наибольшее увеличение биологического возраста демонстрировали модули, связанные с энергетическим метаболизмом. В результате мы показали, что разработанные часы улавливают специфические транскриптомные изменения, связанные с основными признаками старения, и могут быть успешно применены в in vitro условиях. Это открывает путь к использованию таких часов для функциональной валидации моделей старения и изучения вклада отдельных клеточных механизмов в старение организма.
- Добавил в систему: Дмитриев Сергей Евгеньевич