|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Динамика молекулярных возрастных изменений у млекопитающих с различной продолжительностью жизникурсовая работа (Специалист)
- Научные руководители: Тышковский А.Э., Дмитриев С.Е.
- Автор: Давитадзе Мария Сулхановна
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Факультет биоинженерии и биоинформатики
- Год защиты: 2025
- Курс: 5
- Аннотация: Один из основных фундаментальных вопросов геронтологии заключается в том, почему близкие виды могут иметь столь различную продолжительность жизни. Например, максимальная продолжительность жизни грызунов может отличаться более чем в 10 раз. Несмотря на значительный прогресс в изучении механизмов старения на клеточном и молекулярном уровнях, причины столь выраженных межвидовых различий в скорости старения и продолжительности жизни до конца не ясны. Хотя известно, что продолжительность жизни коррелирует с такими признаками, как масса тела, скорость развития и возраст достижения половой зрелости, эти факторы лишь частично объясняют наблюдаемые различия. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих различий, до сих пор остаются неясными. В последние годы значительное внимание уделяется эпигенетическим биомаркерам старения, в особенности на уровне метилирования ДНК. Было показано, что с возрастом происходят характерные изменения паттернов метилирования, и на основе этих изменений были разработаны эпигенетические часы, позволяющие оценивать биологический возраст организма. Более того, в нескольких работах было показано, что уровень метилирования в определенных участках генома коррелирует с продолжительностью жизни различных видов млекопитающих. Однако в этих исследованиях рассматривались в основном статические характеристики – насколько сильно метилирован тот или иной сайт в среднем у всех представителей того или иного вида. Между тем динамика возрастных изменений метилирования между видами может играть ключевое значение в контексте старения и регуляции долголетия. До настоящего времени этот аспект практически не изучался. В настоящей работе мы исследовали связь между максимальной продолжительностью жизни и скоростью возрастных изменений метилирования ДНК (ΔmRate) на межвидовом уровне. Мы проанализировали 20 862 CpG сайтов по данным из крови 37 видов млекопитающих с различной максимальной продолжительностью жизни. Для каждого сайта мы рассчитали скорость изменения уровня метилирования с возрастом до и после нормализации на продолжительность жизни, и оценили, как она связана с продолжительностью жизни вида. Мы также провели аналогичный анализ для пяти видов на уровне экспрессии генов, чтобы сопоставить транскриптомные и эпигенетические паттерны старения, связанные с долголетием. Мы обнаружили, что и на уровне метилирования ДНК, и на уровне генной экспрессии скорость возрастных молекулярных изменений была отрицательно скоррелирована с максимальной продолжительностью жизни вида. CpG сайты, скорость изменения метилирования которых с возрастом (ΔmRate) наиболее ассоциирована с максимальной продолжительностью жизни, преимущественно располагаются в 5’-нетранслируемых участках и экзонах, и у долгоживущих видов они дольше сохраняют исходный уровень метилирования. Некоторые из этих CpG сайтов были объединены в кометилированные кластеры, динамика изменения метилирования которых была ассоциирована с максимальной продолжительностью жизни, массой тела и возрастом половой зрелости. Функциональное обогащение показало, что CpG сайты с положительным ΔmRate связаны с процессами клеточной дифференцировки и развития, тогда как сайты с отрицательным ΔmRate — с транскрипцией. В то же время на уровне транскриптома мы обнаружили, что гены, скорость изменения экспрессии которых сильнее всего коррелирует с продолжительностью жизни, преимущественно связаны с иммунным ответом. Таким образом, мультиомный анализ выявил более медленные возрастные глобальные изменения молекулярных паттернов у долгоживущих млекопитающих как на уровне метилирования ДНК, так и на уровне транскриптома. При этом наиболее выраженные сигнатуры замедленного старения на разных уровнях молекулярной организации оказались ассоциированными с различными биологическими процессами, что указывает на многокомпонентную природу регуляции старения. Полученные результаты подчеркивают системный характер контроля скорости старения и позволяют выделить ряд молекулярных путей, обладающих наибольшим потенциалом для разработки стратегий замедления старения у млекопитающих.
- Добавил в систему: Дмитриев Сергей Евгеньевич