ИСТИНА

Актуальность темы исследования Гетероциклические системы представляют основу для разработки разнообразных полезных соединений и материалов. Среди азагетероциклов принципиальное значение имеют пиперидины, которые занимают лидирующую позицию по распространенности в молекулах природных и лекарственных веществ. Их карбонильные производные – пиперидин-2-оны и пиперидин-2,4- дионы, являются не только структурными фрагментами многих биологически активных молекул, но и обладают значительным синтетическим потенциалом, благодаря доступности для функционализации различных положений гетероцикла. Наибольший интерес, в плане биологической активности, представляют хиральные 6-замещенные пиперидин-2,4-дионы, имеющие отличные фармакофорные свойства. Модификацией пиперидиндионового ядра получено множество соединений, обладающих разнообразной биологической активностью: ингибиторы белка теплового шока 90 (БТШ90) (последнее поколение лекарств для лечения аутоиммунных, вирусных, раковых и других заболеваний), ингибиторы киназы цикла клеточного деления Сdc7 (противораковое действие), агонисты рецептора γ-аминомасляной кислоты класса А (ГАМКА), антагонисты везикулярного транспортёра второго типа (VMAT2) (диагностика и терапия сахарного диабета) и многие другие. Известные методы получения 6-замещенных пиперидин-2,4-дионов (особенно в энантиомерно чистой форме) весьма ограничены и однотипны. В наиболее используемых методах – циклизация Дикмана, δ-амино-β- кетоэфирная конденсация и реакция аза-Михаэля – при построении дионового скелета фактически происходит перенос реакционноспособных карбонильных групп из субстрата в продукт, что накладывает определенные ограничения при синтезе сложных молекул. Ранее в нашей лаборатории был разработан оригинальный 3-хстадийный метод получения 6-замещенных пиперидин-2,4- дионов, где в качестве исходных соединений используются достаточно инертные N-Boc-гомоаллиламины, а не карбонильные соединения. Другими преимуществами этого метода являются высокие выходы продуктов, атом- экономичность, простота исполнения и возможность получения энантиомерно чистых веществ. Ключевой стадией метода является новая енолят-изоцианатная перегруппировка, когда генерируется частица, содержащая активные фрагменты енолята и изоцианата. Найденная перегруппировка, как установлено 4 в диссертационном исследовании, представляет частный случай енолятных перегруппировок такого рода. Цели работы  Разработка методов синтеза 6-амино- (B) и 6-амино-4-тио-производных (C) пиперидин-2,4-диона из гомоаллиламинов, исследование новых перегруппировок енолятного типа: енолят- и тиоенолят-карбодиимидной и создание на их основе общей методологии конструирования пиперидинового каркаса.  Применение разработанных методов для асимметрического синтеза новых гетероциклических адамантан-содержащих биологически активных веществ. Научная новизна и практическая ценность Разработаны методы синтеза 6-N-замещенных 6-амино-2,3- дигидропиридин-4-онов B и их 4-тио-аналогов C, ключевой стадией которых являются открытые нами енолятные перегруппировки 6-метилен-1,3- (ти)оксазинан-2-иминов: енолят-карбодиимидная и тиоенолят-карбодиимидная. С учетом разработанного ранее метода синтеза 6-замещенных пиперидин-2,4- дионов, в ходе настоящей работы завершено создание общей методологии конструирования пиперидинонов А-С из гомоаллиламинов. Получены экспериментальные данные, подтверждающие механизм перегруппировок: выявлен их мономолекулярный порядок и определены величины констант скоростей. Выделен и охарактеризован 1-адамантилкарбодиимид – продукт распада промежуточного адамантильного енолят-карбодиимида. Реализован синтез энантиомерно чистых (R)- и (S)-6-(1- адамантил)пиперидин-2,4-дионов и ряда их восстановленных производных из соответствующих хиральных гомоаллиламинов. Установлено, что реакция бромциклокарбамирования N-Boc-защищенных адамантильных гомоаллиламинов идет с сохранением трет-бутильной группы, которая выполняет защитную функцию на последующей стадии 5 дегидрогалогенирования и позволяет с высоким выходом получать (S)- и (R)-4- (1-адамантил)-6-метилен-1,3-оксазинан-2-оны. В отличие от обычной трет- бутоксикарбонильной защитной группы, удаление этой трет-бутильной группы происходит в очень мягких кислотных условиях. При исследовании противовирусного действия синтезированных адамантанов выявлены новые соединения с высокой активностью по отношению к римантадин-резистентным штаммам вируса гриппа А (A/Калифорния/7/2009(H1N1)pdm09 и A/IIV-Оренбург/29- L/2016(H1N1)pdm09). Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования: постановка задач и разработка методов синтеза, выполнение синтетической работы, анализ и подготовка результатов к публикации. Апробация результатов Результаты работы были представлены и обсуждены на международных и российских конференциях, а также на учебно-научных конференциях ИНЭОС РАН «Веснянка» (2014, 2015, 2016, 2017), на конкурсе-конференции научно- исследовательских работ молодых ученых и специалистов ИНЭОС РАН 2018. Публикации По результатам работы опубликовано 9 научных работ: 5 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, и 4 тезиса в сборниках докладов научных конференций. Гранты и программы Диссертационное исследование выполнено при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант офи-м № 15-29- 05870) и Российского научного фонда (грант № 15-13-00109). Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 168 страницах, состоит из списка сокращений, введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, благодарностей и списка литературы (188 наименований); содержит 82 схемы, 7 таблиц, 10 рисунков и 1 график.