ИСТИНА

В рамках данной работы изучены способы как непрямой (депривация сыворотки в качестве in vitro модели ограничения питательных веществ и ростовых факторов), так и прямой (при помощи специфических антагонистов) регуляции Mcl-1 в опухолевых клетках. Показано, что комбинаторное воздействие депривации сыворотки и цисплатина ведет к ускорению снижения уровня Mcl-1 в сравнении с действием только цисплатина. В основе наблюдаемого эффекта лежит подавление транскрипции гена MCL1 в бессывороточной среде. Также обнаружено стабилизирующее действие ингибиторов аутофагии на уровень белка Mcl-1. Проведена оценка проапоптотической эффективности двух антагонистов Mcl-1, A1210477 и S63845, в качестве индивидуальных веществ и в комбинации с цисплатином. Показано, что S63845 обладает большей эффективностью за счет способности разрушения комплексов Mcl-1 с проапоптотическим белком Bak. Наконец, было выявлено, что комбинация цисплатина и S63845 ведет к преодолению устойчивости опухолевых клеток к BH3-миметику S63845.