ИСТИНА

Актуальность темы. Количество публикаций, посвященных фотодинамической терапии (ФДТ) и поиску новых фотосенсибилизаторов (ФС) увеличивается с каждым годом, что как нельзя лучше отражает актуальность исследований в этой области. Начиная с 70-х годов прошлого века порфирины и их гидрированные аналоги начали активно изучаться в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии онкологических, сердечнососудистых, кожных, глазных и инфекционных заболеваний. На сегодняшний день фотодинамическая терапия является эффективным неинвазивным методом лечения, основанным на применении ФС, которые, после накопления в опухоли при облучении светом определенной длинны волны, способны вызывать цитотоксический эффект за счет образования свободных радикалов (реакция I типа) и/или синглетного кислорода (1О2, реакция II типа). С точки зрения ФДТ наибольший интерес представляют производные природных хлоринов, так как они обладают рядом преимуществ перед синтетическими аналогами: вопервых, исходные вещества содержатся в природных источниках – растениях, водорослях и бактериях, а также имеют различные боковые заместители, удобные для дальнейшей функционализации; во-вторых, производные природных хлоринов характеризуются интенсивным поглощением в красной области спектра (650-730 нм), диапазоне светового излучения, для которого ткани обладают высокой проницаемостью, что позволяет воздействовать на глубоко залегающие опухоли. Кроме этого, природные хлорины легко подвергаются биодеградации и быстро выводятся из организма, тогда как ФС на основе синтетических тетрапирролов характеризуются значительным накоплением в тканях, в частности в коже, вызывая различные осложнения при ФДТ. Актуальной задачей современной синтетической химии является создание новых фотосенсибилизаторов с поглощением в более длинноволновой части спектра. В связи с этим, возросло внимание к синтезу и изучению несимметрично-замещенных тетрапиррольных соединений, сочетающих в своей структуре заместители с сильными электронодонорными и электроноакцепторными свойствами. Такого рода «push-pull» соединения особенно перспективны в качестве материалов для нелинейной оптики, а также для ФДТ, благодаря батохромному смещению полос поглощения и увеличению их коэффициентов экстинкции. Стабильный метиловый эфир пирофеофорбида а является наиболее часто используемым форбиновым производным хлорофилла а. Его структура открывает широкие возможности для направленной функционализации хлоринового макроцикла. Известно, что 18-π электронная система хлоринов делокализована вдоль оси y и отвечает за наличие интенсивного максимума полосы поглощения Qy в длинноволновой области спектра. В связи с этим, наибольший интерес представляет разработка новых методов модификации функциональных групп колец A и C, а также экзоцикла Е. В настоящее время разработаны подходы, позволяющие осуществлять указанные превращения, однако, все они обладают рядом существенных недостатков и ограничений, в числе которых ограниченность используемых субстратов и невозможность получения производных с расширенной сопряженной π-системой. Поэтому, разработка новых подходов к функционализации ключевых положений в хлориновом макроцикле, является крайне актуальной задачей. Цели и задачи работы. Разработка общей методологии синтеза производных природных хлоринов с расширенной сопряженной π-электронной системой, основанной на модификациях С3 и С131 положений с использованием Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания и реакций нуклеофильного присоединения, приводящих к образованию новых С-С и С-N связей, соответственно. Для достижения указанных целей, необходимо было решить следующие задачи: 1. Разработать общие методы превращения винильной группы метилового эфира пирофеофорбида а в бромвинильную и винилбороновую группы. Осуществить синтезы метиловых эфиров 32-бром- и 32-диоксобороланилпирофеофорбида а – ценных исходных соединений для синтеза модифицированных хлоринов. 2. Синтезировать ряд оригинальных производных природных хлоринов с расширенной сопряженной π-электронной системой на основе метилового эфира 32 -бромпирофеофорбида а с использованием Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания Хека, Стилле и Сузуки-Мияура. 3. Осуществить синтез модифицированных хлоринов, основанный на превращениях карбонильных групп в метиловых эфирах пирофеофорбидов а и d в иминогруппы с использованием реакций с гидразином и его производными. 4. Применить разработанные методы для создания «push-pull» молекул с заместителями, расположенными вдоль оси y макроцикла. 5. Продемонстрировать возможности использования разработанных методов для создания хлорин-хлориновых и/или хлорин порфириновых диад. 6. Изучить влияние природы заместителей в 3 и 131 положениях синтезированных модифицированных хлоринов с расширенной сопряженной π-электронной системой на их электронные спектры. Научная новизна работы. Разработаны общие методы синтеза производных феофорбидов а и d с расширенной сопряженной π-электронной системой, основанные на модификации С3 и С131 положений с использованием Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания и реакций нуклеофильного присоединения, приводящих к образованию новых С-С и С-N связей, соответственно. В ходе данных исследований были синтезированы метиловые эфиры (Е)-3 2-бромпирофеофорбида а и (E)-32-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пирофеофорбида а, которые являются ценными исходными соединениями для синтеза различных модифицированных форбиновых производных. Впервые изучена реакционная способность С3 формильной и С131 карбонильной групп производных феофорбида а и d в реакции с гидразином и его производными, в результате чего была предложена новая методология, с использованием которой были получены ранее недоступные азины с единой сопряженной π-электронной системой, а также димерные азины и «push-pull» производное метилового эфира пирофеофорбида а. Установлена зависимость спектральных характеристик от природы вводимых заместителей и особенность строения синтезированных, ранее неизвестных хлоринов. Теоретическая и практическая значимость. Разработанный в ходе выполнения исследования набор методов и подходов является новым инструментом органического синтеза, который можно эффективно использовать для направленного получения разнообразных производных хлорофилла а. В частности, синтезированные метиловые эфиры (Е)-32 -бромпирофеофорбида а, (E)-32-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пирофеофорбида а и 31-(гидразон)пирофеофорбида d могут быть исходными соединениями в синтезе фотосенсибилизаторов которые могут быть использованы в различных областях науки и техники.