ИСТИНА

Современная медицина нуждается в новых концепциях, расширяющих понимание сердечно-сосудистого риска. Поскольку развитие возраст-ассоциированных изменений стенки артерий – важный фактор риска развития ССЗ, именно оно представляют собой подходящую мишень для возможных терапевтических вмешательств. Создание моделей, позволяющих прогнозировать развитие возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки, в том числе, у молодых людей, выявление признаков раннего сосудистого старения даст возможность предупредить или отсрочить начало ССЗ, замедлить их прогрессирование. Цель исследования: изучить взаимосвязь состояния сосудистой стенки с основными показателями гормонально-метаболического статуса, биологией теломер у лиц разного возраста без клинических проявлений ССЗ и других хронических заболеваний, определить новые возможности профилактики изменений сосудистой стенки на ранней стадии их развития. Задачи исследования 1. Изучить характер возраст-ассоциированных изменений стенки артерий, выделить их основные фенотипы. 2. Изучить связь ФР ССЗ с характеристиками артериальной стенки в различных возрастных группах. 3. Определить связь состояния артериальной стенки с маркерами ХВВ, ОС в различных возрастных группах. 4. Изучить связь состояния артериальной стенки с активностью РААС, уровнем СТГ, ИПФР-1, ТТГ в различных возрастных группах. 5. Исследовать ассоциацию параметров, характеризующих состояние артериальной стенки, с ДТЛ, АТ в различных возрастных группах. 6. Оценить наличие и характер связи ФР ССЗ с ДТЛ и АТ. 7. Изучить связь ДТЛ, АТ с маркерами ХВВ и ОС в различных возрастных группах. 8. Исследовать связь ДТЛ, АТ с активностью РААС, уровнем СТГ, ИПФР-1, ТТГ в различных возрастных группах. 9. Изучить влияние терапии периндоприлом на АТ, маркеры ХВВ и ОС. 10. Изучить влияние терапии аторвастатином на АТ, маркеры ХВВ и ОС. Научная новизна работы Впервые было проведено комплексное изучение возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки с учетом широкого спектра показателей метаболического и гормонального статуса, маркеров воспаления, биологии теломер. На основании этого созданы модели, прогнозирующие основные характеристики стенки артерий. Впервые была изучена взаимосвязь между отдельными параметрами артериальной стенки у лиц разного возраста, не страдающих ССЗ. Была продемонстрирована возможность как изолированного, так и сочетанного развития повышенной жесткости артерий и атеросклероза, определены ФР, в большей степени связанные с тем или иным фенотипом. Впервые было показано различие между набором ФР, связанных с субклиническими изменениями артериальной стенки в младшем и старшем возрасте, отмечено ослабление связи традиционных ФР, маркеров воспаления с субклиническими изменениями артериальной стенки в старшей группе, обнаружено появление новых ФР изменений артериальной стенки в старшей группе: повышенные уровни мочевины, ФВБ, NT-proBNP, АУ. Впервые была изучена роль ДТЛ и АТ в сочетании с другими ФР в развитии субклинического атеросклероза, повышенной артериальной жесткости. Показано, что короткие теломеры (ДТЛ < 9,25) являются одними из самых значимых ФР изменений артериальной стенки в младшей возрастной группе, увеличивая риск развития субклинического атеросклероза в 17 раз, повышенной артериальной жесткости в 10,7 раза. Впервые были определены ФР, связанные с ДТЛ и АТ. Впервые в клиническом исследовании у относительно здоровых людей было показано наличие связи СТГ и ИПФР-1 с субклиническими изменениями артериальной стенки. Впервые была изучена связь гормонального статуса с ДТЛ, АТ у относительно здоровых людей разного возраста. Впервые в рандомизированном исследовании был доказан новый плейотропный эффект аторвастатина – повышение активности теломеразы. Теоретическая значимость работы Теоретическая значимость работы заключается: в установлении различий в наборах ФР, связанных с изменениями артериальной стенки в младшей и старшей возрастных группах. В старшей возрастной группе снижается роль традиционных ФР ССЗ и возрастает роль новых ФР, таких как, повышенные уровни мочевины, ФВБ, NT-proBNP, АУ. в определении роли ДТЛ в развитии возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки. ДТЛ < 9,25 увеличивает риск развития атеросклероза и повышения жесткости артерий, ДТЛ > 10,25 нивелирует влияние метаболических ФР на жесткость артериальной стенки. в выявлении общих ФР коротких теломер и жестких артерий - ИР и повышенного уровня мочевины. в обнаружении защитной роли высоких нормальных уровней СТГ и ИПФР-1 в отношении изменений артериальной стенки и ДТЛ. в выявлении в рандомизированном исследовании нового плейотропного действия аторвастатина – его способности активировать теломеразу. Практическая значимость работы В исследовании нашли отражение трансляционные принципы геронтологии и профилактической кардиологии. Работа дополняет и развивает концепцию раннего сосудистого старения, определяет как основные ФР, так и факторы «анти-риска» возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки. Определяет основные мишени терапевтического воздействия для наиболее эффективной профилактики как раннего сосудистого старения, так и изменений артериальной стенки в старшем возрасте. Развивает новое представление о сердечно-сосудистом риске в разном возрасте. Определяет базис для разработки новой концепции снижения сердечно-сосудистого риска, основанной на поддержании ДТЛ для улучшения репарации и защиты артериальной стенки от воздействия ФР. Демонстрирует плейотропные эффекты препаратов, которые могут послужить основанием для расширения показаний к их назначению. Создает обоснованные предпосылки для будущих крупных исследований, посвященных изучению старения артериальной стенки. Положения, выносимые на защиту 1. Все изучаемые характеристики артериальной стенки (СРПВ, ТКИМ, количество АСБ, ЭЗВД) являются возраст-ассоциированными. 2. Повышенная жесткость артерий и атеросклероз – разные фенотипы возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки. Они могут развиваться изолированно или совместно и отличаются набором связанных с ними ФР. 3. В старшей группе (средний возраст 61,1±8,5 год) связь субклинических изменений артерий с некоторыми ФР исчезает (ожирение, липидные нарушения, ХВВ) или ослабевает (АГ, нарушения углеводного обмена), с другими появляется (повышенные уровни мочевины, ФВБ, NT-prpBNP, АУ). 4. ДТЛ демонстрирует более устойчивую связь с повышенной жесткостью артерий, чем с атеросклерозом. ДТЛ <9,25 является ФР повышенной жесткости артерий в обеих возрастных группах, ФР развития АСБ только в младшей возрастной группе (40,9±8,7 лет). ДТЛ>10,25 нивелирует негативное влияния метаболических нарушений на артериальную жесткость. 5. АТ, вероятно, в силу своей большей вариабельности, демонстрирует меньшую связь с состоянием артериальной стенки. Она положительно связана лишь с СРПВ в младшей возрастной группе. 6. ДТЛ отрицательно связана с уровнем С-РБ, АТ положительно – с СОЭ, С-РБ, ФБГ. ФР коротких теломер, помимо возраста, являются метаболические параметры, связанные с ХВВ и ОС: в младшей возрастной группе – ГТГ, АО, ИР, в старшей группе - ИР и повышение уровня мочевины. 7. Активность системной РААС не связана с субклиническими изменениями артериальной стенки и биологией теломер в исследуемых группах. 8. В младшей возрастной группе уровень ИПФР-1 выше медианного связан со снижением риска развития АСБ, уровень СТГ выше медианного связан со снижением риска коротких теломер. Уровень ТТГ демонстрирует независимую отрицательную связь с АТ. 9. Терапия периндоприлом оказывает независимое от гипотензивного положительное влияние на ключевые возраст-ассоциированные параметры артериальной стенки: ее жесткость и толщину. Для более достоверного суждения о воздействии периндоприла на АТ необходимо проведение более масштабных исследований. 10. Терапия аторвастатином вызывает независимое от других эффектов повышение АТ. Соответствие диссертации паспорту научных специальностей В соответствии с формулами специальностей: «14.01.30 – Геронтология и гериатрия (медицинские науки)», охватывающей изучение процесса старения, основные механизмы физиологического, преждевременного, патологического старения, процессы антистарения, разработку методов определения биологического возраста, изучение морфологических и функциональных возрастных особенностей органов и систем, разработку принципов профилактической геронтологии и гериатрии, методов и средств в профилактике преждевременного старения и продления жизни». «14.01.05 – Кардиология (медицинские науки)», изучающей «возрастные, половые особенности патологии сердечно-сосудистой системы, генетику (генодиагностику и генотерапию) сердечно-сосудистых заболеваний, заболевания (патологию) артериального русла, профилактику сердечно-сосудистых заболеваний» Внедрение Результаты исследования внедрены в практическую работу научно-консультативного отделения ФГБУ «НМИЦ ПМ» Минздрава России, в работу консультативно - диагностического отделения ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, используются в процессе лекционного и практического обучения студентов на кафедре многопрофильной клинической подготовки при преподавании курса поликлинической терапии МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова. Апробация работы Результаты работы доложены на следующих конференциях: • VIII конференция Евразийской ассоциации терапевтов, Новосибирск, Россия, 15-16 ноября 2018 • Осенняя сессия Национальной Академии Активного Долголетия при поддержке Европейской ассоциации превентивной, регенеративной и антивозрастной медицины – ESAAM, Геленджик, Россия, 7-10 сентября 2018 • European Congress of Cardiology, Мюнхен, Германия, 27 августа 2018 • 28th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection, Барселона, Испания, 8-11 июня 2018 • Heart Failure 2018 and World Congress on Acute Heart Failure, Вена, Австрия, 26-29 мая 2018 • IV Съезд Евразийской ассоциации терапевтов, Ташкент, Узбекистан, 18-19 мая 2018 • V Всероссийский Съезда геронтологов и гериатров с международным участием, Москва, Россия, 20 апреля 2018 • IV Московская научно-практическая конференция по геронтологии и гериатрии, Москва, Россия, 21-22 декабря 2017 • 2017 Alliance for Healthy Aging Conference, Гренинген, Нидерланды, 9-10 ноября 2017 • International Congress of the European Union Geriatric Medicine Society, Ницца, Франция, 22 сентября 2017 • XXI форум «Национальные дни лабораторной медицины России – 2017» , Москва, Россия, 20-22 сентября 2017 • European Congress of Cardiology 2017, Барселона, Испания, 26-30 августа 2017 • Heart Failure and 4th World Congress on Acute Heart Failure 2017, Париж, Франция, 29 апреля - 2 мая 2017 • II Всероссийский конгресс по геронтологии и гериартрии, Москва, Россия, 27-28 апреля 2017 • IX Международный конгресс «Биотехнологии: состояние и перспективы развития», Москва, Россия, 21-22 февраля 2017 • 18 Конгресс "Сердечная недостаточность 2016", Москва, Россия, 9-10 декабря 2016 • 52th EASD Annual Meeting, Мюнхен, Германия, 12-16 сентября 2016 • Всероссийская научно-практическая конференция «Неинфекционные заболевания и здоровье населения россии» , Москва, Россия, 11-13 мая 2016 • AHA Scientific Sessions 2015, Орландо, США, 7-11 ноября 2015 • European Congress of Cardiology 2015, Лондон, Великобритания, 28 августа - 2 сентября 2015 • Научно-практическая конференция с международным участием "Профилактика 2015", Москва, Россия, 11 июня 2015 • The Ageing Summit, Лондон, Великобритания, 10-12 февраля 2015 • 50th EASD Annual Meeting, Вена, Австрия, 15-19 сентября 2014 • European Congress of Cardiology, Барселона, Испания, 30 августа - 3 сентября 2014 • EuroPRevent, Амстердам, Нидерланды, 8-10 мая 2014 • AHA scientific sessions 2013, Даллас, США, 16 ноября - 20 ноября 2013 • ARTERY 13, Лондон, Великобритания, 17-19 октября 2013 Личный вклад автора Личный вклад автора заключается в том, что Стражеско И.Д. самостоятельно выдвинула научную гипотезу, разработала дизайн и написала протокол исследования, провела анализ отечественной и зарубежной литературы. Стражеско И.Д. проводила набор пациентов, назначала необходимое лечение, осуществляла врачебное наблюдение за пациентами в течение всего исследования. Выполняла инструментальное обследование, осуществляла координацию действий других специалистов. Проводила статистическую обработку полученных данных, анализ и обобщение результатов. Стражеско И.Д. самостоятельно написала текст диссертации, а также подготовила публикации по теме диссертации. Докладывала результаты работы на многочисленных российских и международных научных конференциях. Публикации Основные результаты исследования опубликованы в 53 научных работах, из которых 25 статей опубликовано в ведущих рецензируемых научных журналах, входящих в список ВАК Российской Федерации, 8 статей и 20 тезисов опубликованы в зарубежных журналах, цитируемых в Web of Science и Scopus. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 352 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации. Библиографический список литературы содержит 823 источника. Иллюстрации представлены 84 таблицами и 10 рисунками.