ИСТИНА

В работе было впервые показано, что изоформы ядерных рецепторов PPAR α, β и γ способны регулировать экспрессию друг друга. В настоящее время многие фармацевтические компании ведут разработки двойных агонистов PPAR, активирующих сразу несколько изоформ PPAR. Данные о взаимодействии изоформ PPAR позволят лучше прогнозировать эффекты этих агонистов. Впервые было охарактеризовано влияние комбинированного воздействия синтетических PPAR агонистов на уровень экспрессии COX-2. С использованием ингибиторного анализа и метода нокдауна получены данные, подтверждающие ключевую роль PPARβ в регуляции экспрессии COX-2; показано, что эндогенные PPAR лиганды, продуцируемые COX-2 и фосфолипазой А2, участвуют в активации ЛПС-индуцированной транскрипции COX-2 за счет связывания с PPARβ. Обнаруженные эффекты по влиянию комбинированного применения PPAR агонистов на экспрессию COX-2 позволят разработать методы регулирования экспрессии гена этого фермента при терапии заболеваний с воспалительной компонентой. Показано участие всех трёх изоформ PPAR в регуляции уровня экспрессии цитозольной и секреторной изоформ фосфолипазы А2 в астроцитах, стимулированных ЛПС. Результаты, демонстрирующие различие в динамике экспрессии фосфолипаз А2 при обработке астроцитов агонистами различных изоформ PPAR, не имеют аналогов в мировой литературе. В результате проделанной работы была предложена схема системы взаимодействий трёх изоформ PPAR, фосфолипаз А2 и COX-2. В данной схеме учитывается влияние как синтетических, так и эндогенных лигандов, продуцируемых при активации фосфолипаз и циклооксигеназы в процессе воспалительного ответа. Важность полученных результатов для фундаментальной науки и практической медицины заключена в том, что активация этих ферментов является одним из основных компонентов ишемии мозга и нейродегенеративных заболеваний. Результаты этой работы могут найти применение в теоретической и экспериментальной физиологии, патофизиологии и фармакологии.