ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ МОКСИФЛОКСАЦИНА, ЗАГРУЖЕННОГО В МАННОЗИЛИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ К МАКРОФАГАМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЁННЫХ ФОРМ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

И.Д. Злотников1, М.Р. Данилов12, М.П. Давыдова2, Е.В. Кудряшова1

1Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия, 119991
2Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, Москва, Россия, 119991

E-mail: izlotnikov2003@yandex.ru

Аннотация 
	Маннозилированные полимерные системы на основе маннана, циклодекстринов и полиэтиленимина увеличили период полувыведения моксифлоксацина из организма крыс Wistar более чем в 10 раз и повысили органную биодоступность, в том числе накопление в лёгких более чем в 7 раз, что позволит усилить существующие методики терапии инфекционных заболеваний.

Перспективное направление в лечении осложненных инфекционных заболеваний дыхательных путей – разработка комбинированных форм препаратов на основе фторхинолонов. Острая проблема – резистентные штаммы патогенов и дремлющие бактерии, локализованные в гранулемах. В настоящей работе предложена концепция целенаправленного избирательного воздействие на бактерии (а в будущем и на раковые клетки) с возможностью обхода лекарственной устойчивости патогенов за счёт адресной доставки фторхинолонов к макрофагам путём нацеливания на маннозные рецепторы.
Реализация концепции основана на создании олиго- и полимерных систем доставки лекарств [1]: маннан с привитвыми циклодекстринами (ЦД) и маннозилированные полиэтиленимины (ПЭИ) с привитыми ЦД. Молекулярные контейнеры высокоаффинны к маннозным рецепторам (константы диссоциации комплексов с модельным белком ConA лучше, чем 10–6 М), способны загружать до 25% по массе терапевтического средства и пролонгировано высвобождать с улучшением фармхарактеристик (табл. 1). Моксифлоксацин (МФ) в составе полимерных частиц дольше циркулирует в организме модельных животных (τ1/2 увеличен в 10-15 раз), соответственно уменьшен клиренс втрое.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина в свободной форме и виде комплексных формуляции с маннозилированными молекулярными контейнерами*

Параметр	МФ свободный	МФ в маннан-ЦД	МФ в ЦД-ПЭИ-триМан	
Модель	Однокамерная без поглощения	Двухкамерная без поглощения	Однокамерная с поглощением	
Период полувыведения τ1/2, мин	15.6±0.4	235±5	135±5	
Объём распределения Vd, л	2.4±0.2	7.4±0.3	0.7±0.1	
Клиренс, мл/мин	107±6	36±3	38±4	
Площадь под кривой (AUC)	47±5	139±13	133±12	
* Крысах породы Wistar весом (300±20) г
Молекулярные контейнеры позволяют втрое увеличить суммарное действующее количество МФ (рис. 1), при этом значительно увеличивают накопление МФ в лёгких с 0,1 до 0,7 мкг/г за счёт таргетирования макрофагов. Адресная доставка фторхинолонов открывает новые возможности для воздействия на сложные инфекции. Данные, полученные в сочетании с предыдущими исследованиями, формируют основу для выбора оптимальной системы доставки и адъюванта для конкретной терапевтической задачи и, возможно, для конкретного пациента.

Рисунок 1. Содержание моксифлоксацина в печени, почках и лёгких крыс Wistar через 40 минут после введения 5 мг МФ внутривенно

Сокращения
МФ – моксифлоксацин, ПЭИ – полиэтиленимин, триМан – триманнозид, ЦД – циклодекстрин

Литература
1.	Zlotnikov, I. D., Kudryashova, E. V. (2022). Spectroscopy Approach for Highly-Efficient Screening of Lectin-Ligand Interactions in Application for Mannose Receptor and Molecular Containers for Antibacterial Drugs. Pharmaceuticals, 15(5), 625.
Финансирование
Это исследование профинансировано Российским научным фондом, грант № 22-24-00604.
Благодарности
Работа выполнялась с использованием оборудования (FTIR-спектрометр Bruker Tensor 27 и Jasco J-815 CD-спектрометр) программы развития Московского государственного университета.