ИСТИНА

Проект посвящен разработке подходов к селективному синтезу арилированных полигалогенизоксазолов на базе реакции нитрозирования-гетероциклизации галогенарилциклопропанов, дальнейшей функционализации галогенированных гетероциклов, в том числе с использованием реакций кросс-сочетания, и созданию комбинаторных библиотек новых высокозамещенных изоксазолов и изоксазолинов, включая фторированные гетероциклы, с целью получения потенциально биологически активных объектов для разработки новых лекарственных препаратов

The project is devoted for developing of routes for selective synthesis of arylated polyhaloisoxazoles on the base of nitrosation-heterocyclization of arylhalocyclopropanes, further functionalization of the synthesized haloisoxazoles via transition-metal-catalyzed cross-coupling reactions as well, and creation of combinatorial libraries of new highly substituted isoxazoles and isoxazolines, including fluorinated heterocyclic compounds, with the aim of production of potential biologically active compounds useful for the development of new medicines

За первый год реализации Проекта планируется 1) Осуществить синтез 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов, 2-арил-1,1-дихлорциклопропанов и 2-арил-1,1-дибромциклопропанов с разными заместителями в ароматическом кольце по реакциям присоединения дигалогенкарбенов к двойной углерод-углеродной связи стиролов (формулы циклопропанов представлены на схеме 17 в прикрепленном файле). 2) Из полученных циклопропанов синтезировать 3-арил-5-фторизоксазолы, 3-арил-5-хлоризоксазолы, 3-арил-5-бромизоксазолы с разными заместителями в ароматическом кольце. Также планируется охарактеризовать ранее не описанные изоксазолы (формулы изоксазолов представлены на схеме 19 в прикрепленном файле). 3) Провести реакции галогенирования полученных изоксазолов в 4-ое положение изоксазольного цикла (формулы изоксазолов представлены на схеме 20 в прикрепленном файле). Планируется сбор характеристик полученных соединений. 4) Поиск и оптимизация условий по превращению дигалогенарилциклопропанов в изоксазолы с целью повышения выхода целевых продуктов для 5-фторизоксазолов. 5) Сбор и организация информации о физико-химических свойствах полученных соединений.

Предложенные нами нитрозирующие системы (нитрозилсерная кислота, аддукт NOCl*2SO3, тетрахлоралюминат нитрозония) позволяют нам с высокими выходами проводить нитрозирование дигалогенциклопропанов и получать 5-галогенизоксазолы (в частности 5-фторизоксазолы). [1-6] Известно, что изоксазольный цикл хорошо галогенируется в 4-ое положение изоксазольного цикла в условиях реакции нитрозирования [7-8]. Известно, что бром-, йод-изоксазолы успешно используются в реакциях кросс-сочетания для функционализации изоксазольного цикла и для создания комбинаторных библиотек гетероциклических соединений [9-10]. Коллектив ознакомлен с методами синтеза галогенизоксазолов, с реакциями галогенирования изоксазолов, а также с реакциями кросс-сочетания. 1) O.B. Bondarenko, A.A. Vinogradov, A.I. Komarov et al., Journal of Fluorine Chemistry, 185, 201-205 (2016). 2) О.Б. Бондаренко, А.И. Комаров, Н.В. Зык, Известия Академии наук. Серия химическая, 7, 1882–1883 (2016). 3) O.B. Bondarenko, A.A. Vinogradov, P.А. Danilov et al., Tetrahedron Letters, 56, 6577–6579 (2015). 4) O.B. Bondarenko, A.Y. Gavrilova, D.S. Murodov et al., Tetrahedron Letters. 54 (14), 1845–1848 (2013). 5) O.B. Bondarenko, A.Y. Gavrilova, D.S. Murodov et al., Mendeleev Communications, 21 (4), 188–189 (2011). 6) N.V. Zyk, O.B. Bondarenko, A.Y. Gavrilova et al., Russian Chemical Bulletin, 60 (2), 328–333 (2011). 7) Guo Li, Ramesh Kakarla and Samuel W. Gerritz., Tetrahedron Lett., 48, 4595–4599 (2007). 8) Manuel Iglesias, Oliver Schuster, Martin Albrecht, Tetrahedron Lett., 51, 5423–5425 (2010). 9) M. Schnurch, R. Flasik, et al., Eur. J. Org. Chem., 2006, 3283. 10) Xiaohua Huang, Gerald W. Shipps, Jr., Cliff C. Cheng, Peter Spacciapoli. ACS Med. Chem. Lett., 2, 632–637 (2011).

В рамках проведенных исследований предложен способ синтеза 3-арил-5-фторизоксазолов взаимодействием гем-бромфторарилциклопропанов с хлорсульфатом нитрозония. Реакция протекает высокорегиоселективно и позволяет получать 3-арил-5-фторизоксазолы с акцепторными заместителями в бензольном кольце с хорошими выходами. Найдены условия высокорегиоселективного способа синтеза 3-арил-5-хлоризоксазолов взаимодействием гем-дихлорциклопропанов с нитрозилсерной кислотой. Метод позволяет получать широкий круг 5-хлоризоксазолов с высокими выходами. Разработан удобный однореакторный способ синтеза 3-арил-4-бром-5-галогенизоксазолов из гем-дигалогенарилциклопропанов. Метод позволяет получать широкий круг дигалогенизоксазолов (дибром-, бромхлор- и бромфторизоксазолы) из очень простых и доступных исходных соединений. Показано, что 1,2-диарилциклопропаны можно в одну стадию с высокими выходами превратить в 3,5-диарилизоксазолы, используя нитрозилсерную кислоту одновременно и как нитрозирующий реагент, и как окислитель. 3,5-Диарилизоксазолы также были синтезированы и другими методами: 1) из халконов, 2) по реакции Сузуки из 3-арил-5-бромизоксазолов 3) по реакции окисления 3,5-диарилизоксазолинов. Таким образом, получен широкий ряд 3,5-диарилизоксазолов. Проведено галогенирование 3,5-диарилизоксазолов в 4-ое положение изоксазольного цикла с целью последующей функционализации по реакциям кросс-сочетания.