N-Пиридиламмониевые и S-пиридилсульфониевые соли: синтез и изучение реакционной способностиНИР

N-Pyridylammonium and S-pyridylsulfonium salts: synthesis and reactivity

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 30 марта 2018 г.-30 марта 2019 г. N-Пиридиламмониевые и S-пиридилсульфониевые соли: синтез и изучение реакционной способности
Результаты этапа: В ходе наших предыдущих исследований мы обнаружили, что арилирование 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана предварительно активированными N-оксидами пиридинов позволяет генерировать реакционноспособные четвертичные соли N-арил-DABCO, которые, в свою очередь, реагируют с нуклеофильными реагентами различной природы с образованием производных пиперазина в результате раскрытия цикла.1 С целью расширения синтетических возможностей этого подхода к синтезу производных пиперазина, важных в плане поиска новых лекарственных препаратов, мы были нацелены на развитие метода, позволяющего синтезировать и выделять высокореационные интермедиаты – четвертичные соли N-арил-DABCO. Проблемы синтеза таких соединений заключаются в отсутствии на сегодняшний день каких-либо методов арилирования sp3-гибридного атома азота с образовнием соответствующих четвертичных N-ариламмониевых солей. В ходе выполнения работ по гранту мы впервые применили мезитил(арил)иодониевые соли для осуществления этого превращения.2 Мы продемонстрировали, что арилирование DABCO мезитил(арил)иодониевыми солями происходит с высокой селективностью, контролируемой стерическими факторами: во всех случаях наблюдался перенос арильного заместителя, а не мезитильного. Важно отметить, что электронный характер заместителя в арильной группе арил(мезитил)иодониевых солей не оказывал влияния на успешное протекание реакции, что позволяло получить с высокими выходами соли DABCO как c электронодонорнымии, так и электроноакцепторными заместителями. Важность этого результата заключается в том, что: во-первых, это первый успешный общий подход к N-арилированию алифатических третичных аминов и, во-вторых, использование этого метода существенно расширяет структурное разнообразие получаемых солей N-арил-DABCO (по сравнению с описанным нами ранее методом, генерирующим эти соли in situ1) и получаемых в дальнейшем из них N-арилпиперазинов. Возможность выделения солей N-арил-DABCO позволила существенно расширить разнообразие нуклеофильных реагентов, используемых для получения соответствующих производных арилпиперазина, в частности, мы продемонстрировали использование N-, O-, S-, P-, C-нуклеофилов. Сравнительный анализ солей N-арил- и N-пиридил-DABCO впервые позволил выявить структурные факторы, влияющие на реализацию того или иного из конкурирующих направлений реакций с участием эндо- и экзоциклической связей C–N (Схема 1). Стоит отметить, что в отличии от солей N-пиридил-DABCO, реакции четвертичных солей N-арил DABCO с F-анионом приводили к раскрытию цикла, что открывает альтернативные возможности радиофторирования (18F) с перспективой создания радиофармпрепаратов. Препаративная полезность разработанной методологии арилирования DABCO диарилиодониевыми солями с последующим раскрытием кольца под действием нуклеофила была продемонстрирована на примере синтеза известного лекарственного препарата Флибансерин. При изучении механизма реакции арилирования DABCO диарилиодониевыми солями нам впервые удалось зафиксировать образование ассоциата A (Схема 1), строение которого было подтверждено рентгеноструктурными исследованиями. Этот редкий факт подтверждает предполагаемый ассоциативныый механизм первоначального взаимодействия диарилйодониевых солей с нуклеофилами, приводящий в дальнейшем к продуктам арилирования.2 Схема 1 Катион N-арил-DABCO, обладающий высокой реакционной способностью по отношению к различным нуклеофильным реагентам, в особенности, содержащим SH-группу, был использован нами в дизайне флуоресцентного зонда нового типа для обнаружения тиолов (Схема 2). Проведенный анализ известных, на сегодняшний день, флуоресцентных зондов такой функциональности3, однако, использующих другие типы электрофильных платформ для ковалентного связывания с тиолами (как правило на базе акцепторов Михаэля), позволил нам предложить молекулу, включающую фрагмент кумарина в качестве флуоресцентного красителя и катион N-арил-DABCO в качестве электрофильной платформы принципиально нового типа. Приннцип действия предлагаемого нами зонда заключается в том, что изначально электроноакцепторный катион аммония в молекулах B выполняет роль тушителя флуоресценции кумарина, последующая реакция с тиолами приводит к раскрытию цикла и, возникающий электронодонорный диалкиламинный фрагмент вызывает возгорание флуоресценции. К настоящему моменту мы осуществили синтез молекул B и провели начальные исследования их оптических свойств и реакционной способности. Реакции молекул B c тиоуксусной кислотой и тиофенолом проходят селективно с раскрытием цикла при комнатной температуре в течение 1 ч в присутствии K2CO3 в качестве основания. Важно отметить, что кумариновый фрагмент в этих условиях остается инертен по отношению к используемым SH-реагентам. Изученные нами оптические свойства соединений B и С продемонстрировали, что хотя соединение B и обладает флуоресцентными свойствами в силу присутствия в нем кумаринового фрагмента, интенсивность флуоресценции соединения С при той же концентрации в 500 раз выше. Кроме того, значительное смещение максимума флуоресценции при переходе от соединений B к соединиям C и большой сдвиг Стокса для соединения С подтверждают наши предположения о перспективности таких молекул в качестве новых флуоресцентных зондов для обнаружения тиолов. Схема 2 К началу наших исследований по этому проекту была опубликована статья, описывающая генерирование S-(пиридил-2)-сульфониевых солей при реакции циклических сульфифов с предварительно активированными N-оксидами пиридина.4 Последующие реакции, генерированных таким образом солей с нуклеофильными реагентами приводили к образованию различных замещенных 2-пирилсульфидов. По этой причине мы отказались от изначально планируемых в рамках этого проекта исследований в этом направлении. Мы разработали новый подход к синтезу N-(пиридил)азолиевых солей, основанный на реакции арилирования N-замещенных азолов предварительно активированными N-оксидами пиридинов. Выбрав N-оксид хинолина и N-метилимидазол в качестве модельных реагентов, мы провели работу по оптимизации условий реакции (см. Приложение Таблица 1). Соответствующая соль имидазолия была выделена с выходом 87 % при использовании 1 экв N-оксида хинолина, 2 экв N-метилимидазола, 2 экв N,N-диизопропилэтиламина, 1.2 экв трифторуксусного ангидрида, в дихлорметане в качестве растворителя (0.2 M) за 3 ч. Эти условия были распостранены на другие N-нуклеофильные гетероциклические соединения 1-метилбензимидазол, тиазол, бензотиазол и пиридин (Схема 3). К сожалению, нам не удалось найти более эффективного метода выделения полученных соединений, кроме как колоночная хроматография, что привносит некоторую трудоемкость в разработанный нами метод. Вместе с тем стоит отметить, что это первый пример арилирования sp2-гибридного атома азолов предварительно активированными N-окисдами азинов, обеспечивающий эффективный синтетический подход к N-пиридилазолиевым солям. Особо следует отметить, что N-(хинолил-2)пиридиниевые соли, которые легко генерируются в обнаруженных нами условиях, при последующем взаимодействии с пиперидином образуют 2-аминохинолины. В целом, эта двухстадийная последовательность служит новым эффективным путем синтеза 2-аминохинолинов, дальнейшее развитие которого мы планируем. Схема 3 В продолжении наших исследований, направленных на поиск методов арилирования третичного sp3-гибридного атома азота, мы изучили реакции DABCO с различными неактивированными (гет)арилгалогенидами в условиях сочетания, инициируемых основаниями щелочных металлов. К сожалению, несмотря на то, что мы исследовали большое разнообразие комбинаций реагентов и условий реакции, нам не удалось осуществить каких-либо удачных превращений, приводящих к N-арилированию DABCO. В ходе выполнения этой части исследования мы обнаружили, что ранее опубликованный нашей научной группой метод синтеза производных индола основанный на катализируемой солями меди реакции образования связи C–N5 может быть успешно осуществлен без использования переходных металлов. Циклизация тех же самых субстратов может быть достигнута при использовании системы t-BuOK/ДМФА (Схема 4).6 Многие функциональные группы толерантны к разработанным нами новым условиям циклизации. Особенно, эти условия оказались эффективными для получения производных индола, содержащих атомы Br и I, синтез которых при использовании катализаторов на основе переходных металлов сопровождается частичным протодегалогенированием.7 Проведенное нами изучение механизма циклизации (включая ЭПР) позволяет предположить стадию одноэлектронного переноса и участие свободных радикалов в процессе.6 Схема 4 Список литературы: 1) D.I. Bugaenko, M.A. Yurovskaya, A.V. Karchava. Quaternary N-(2-Pyridyl)-DABCO Salts: One-Pot in Situ Formation from Pyridine-N-oxides and Reactions with Nucleophiles: A Mild and Selective Route to Substituted N-(2-Pyridyl)-N′-ethylpiperazines. J. Org. Chem., 2017, 82, 2136–2149. 2) D.I. Bugaenko, M.A. Yurovskaya, A.V. Karchava. N-Arylation of DABCO with Diaryliodonium Salts: General Synthesis of N-Aryl-DABCO Salts as Precursors for 1,4-Disubstituted Piperazines. Org. Lett., 2018, 20, 6389–6393. 3) Д.И. Бугаенко, А.В. Карчава, З.А. Юнусова, М.А. Юровская. Флуоресцентные зонды для определения биогенных тиолов и тиофенолов на основе производных кумарина. Статья находится на рассмотрении в редакции журнала Chemistry of Heterocyclic Compounds. 4) P. Frei, D. H. Jones, S.T. Kay, J.A. McLellan, B.F. Johnston, A.R. Kennedy, N.C.O. Tomkinson. Regioselective Reaction of Heterocyclic N-Oxides, an Acyl Chloride, and Cyclic Thioethers. J. Org. Chem., 2018, 83, 1510–1517. 5) F.S. Melkonyan, A.V. Karchava, M.A. Yurovskaya. Synthesis of N-Substituted Indole-3-carboxylic Acid Derivatives via Cu(I)-Catalyzed Intramolecular Amination of Aryl Bromides. J. Org. Chem., 2008, 73, 4275–4278. 6) D.I. Bugaenko, A.A. Dubrovina, M.A. Yurovskaya, A.V. Karchava. Synthesis of Indoles via Electron-Catalyzed Intramolecular C–N Bond Formation. Org. Lett., 2018, 20, 7358–7362. 7) R.G Vaswani, B.K. Albrecht, J.E. Audia, A. Cote, L.A. Dakin, M. Duplessis, V.S. Gehling, J.-C. Harmange, M.C. Hewitt, Y. Leblanc, C.G. Nasveschuk, A.M. Taylor. A Practical Synthesis of Indoles via a Pd-Catalyzed C–N Ring Formation. Org. Lett., 2014, 16, 4114–4117.
2 30 марта 2019 г.-30 марта 2020 г. N-Пиридиламмониевые и S-пиридилсульфониевые соли: синтез и изучение реакционной способности
Результаты этапа: Разработан подход к синтезу ранее неизвестных четвертичных солей N-арилдиазабицикло[2.2.2]октана (N-арил-DABCO). Проведено сравнительное изучение реакционной способнасти четвертичных солей N-арил- и N-пиридил-DABCO по отношению к нуклеофильным реагентам различной природы. Предложен и синтезирован флуоресцентный зонд принципиально нового типа для обнаружения тиолов, включающий фрагмент кумарина и четвертичного катиона N-арил-DABCO, и проведены начальные исследования его эффективности. Разработан новый способ синтеза N-пиридилазолиевых солей, основанный на использовании предварительно активированных N-оксидов пиридинов в качестве электрофильных арилирующих реагентов. Разработан метод получения четвертичных солей фосфония арилированием третичных фосфинов трифлатами арил(мезитил)иодония, реакция протекает в мягких условиях при инициации видимым светов, без использования фоторедокс катализаторов и каких-либо добавок. На примере синтеза индолов продемонстрирована возможность образования связи C–N в результате N-арилирования арилгалогенидами без использования катализаторов на основе переходных металлов

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".