![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Данный проект направлен на изучение структуры, конформационного состава и определение равновесных геометрических параметров молекул стрептоцида, изониазида и тиосалициламида в газообразном состоянии методом газовой электронографии и квантово-химических расчетов высокого уровня. В результате анализа полученных результатов будет выявлено, какие электронные, стерические эффекты и внутримолекулярные взаимодействия в данных молекулах приводят к большей устойчивости одних конформеров по сравнению с другими и их преобладанию в конформационной смеси. Данная информация будет полезной при изучении механизма взаимодействия биомомолекул с рецепторами и создания лекарственных препаратов следующих поколений. Для исследуемых соединений планируется рассчитать энтальпии образования методом реакции атомизации и изодесмических реакций с использованием многоуровневго квантово-химического метода Gaussian-4.
The present project is directed on the investigation of molecular structure, conformeric composition and equilibrium molecular parameters of gaseous streptocide, izoniazid and thiosalycilamide by using gas electron diffraction method augmented with high level ab initio quantum-chemical calculations. As the result of the analysis of the obtained data, it will be revealed, which electronic, steric and intramolecular interactions in the target molecules lead to the domination of certain conformers comparing with the others. This information will very useful while investigation of interactions of biomolecules with receptor and creation of medicines of the next generations. For the molecules under investigation it is planned to calculate the enthalpies of formation by using multilevel quantum-chemical method Gaussian-4.
важных органических соединений: • стрептоцида • изониниазида • тиосалициламида и показать насколько экспериментально определенный конформационный состав данных молекул в газовой фазе соответствует составу, теоретически предсказанному для исследуемых веществ различными методами квантовой химии. Эти данные могут оказаться полезными при выборе квантово-химического метода и базиса для предсказания конформационного состава молекул родственных соединений. Экспериментальное исследование конформоционного состава выбранных молекулярные систем может дать полезную информацию для медицинской, биологической и теоретической химии. 2. Впервые будут получены структурные параметры для выбранных молекул в газовой фазе. Данные о строении свободных молекул находят применение в медицинской химии, биохимии, теоретической химии, физической химии, науках о материалах. Структурное исследование в газовой фазе, дополненное теоретическим расчетами, расширит знания о связях структура-свойство выбранных молекулярных систем и позволит спрогнозировать подобные корреляции для родственных соединений. 3. Методом Gaussian-4 на основе реакций атомизации и серии изодесмических реакций будут рассчитаны значения стандартных энтальпий образования молекул, имеющих важное фармакологическое значение. Расчет термодинамических данных расширит знания о свойствах фармокологически-активных веществ, а также может пригодиться при изучении их совместимости с другими лекарствами. 4. Планируется представить результаты анализа выбранных соединений методом NBO и выявить, какие электронные эффекты, и внутримолекулярные взаимодействия в данных молекулах приводят к большей устойчивости одних конформеров по сравнению с другими. Будет проведена оценка энергии водородных связей в исследуемых молекулах, что особенно важно для исследования механизмов связывания биологически активных соединений с рецепторами клеточных мембран.
Ранее автором проекта были определены структуры различных молекул в газовой фазе. В ходе исследований проводились квантово-химические расчеты геометрии и силовых полей молекул при помощи современных теоретических методов квантовой химии. После получения теоретических силовых полей были получены колебательные амплитуды и поправки к межъядерным расстояниям в приближении нелинейных преобразований декартовых и внутренних координат, а также с использованием ангармонического приближения. Метод G4 использовался автором при расчете энтальпий образования 122 молекул большого размера, относящихся к различным классам органических соединений (Dorofeeva O.V., Kolesnikova I.N., Marochkin I.I., Ryzhova O.N. Assessment of Gaussian-4 theory for the computation of enthalpies of formation of large organic molecules. // Struct. Chem., 2011, 22, 1303–1314, https://doi.org/10.1007/s11224-011-9827-7) В распоряжении имеется необходимое экспериментальное оборудование: электронограф ЭГ-100М, набор фотопластинок MACO EM-FILM EMS для записи дифракционных картин соединений, исследуемых в газовой фазе, а также комплекс специфических программ необходимых для проведения качественного структурного анализа, таких как UNEX версия 1.6 (Ю.В. Вишневский, 2015), SHRINK (В.А.Сипачев, 2011) и Vibmodule (Ю.А. Жабанов, 2015). Для проведения соответствующих квантово-химических расчетов на современном теоретическом уровне в распоряжении имеются программные пакеты Gaussian, GAMESS US и Firefly, компьютер большой мощности, находящий в лаборатории газовой электронографии, а также суперкомпьютеры МГУ.
Данный проект был посвящен исследованию структурных, конформационных и термохимических свойств молекул фармакологически важных соединений в газовой фазе с помощью метода газовой электронографии и квантовой химии. В результате проекта был исследован конформационный состав и определены структуры молекул тиосалициламида, стрептоцида и изониазида. Выявлены стерические и электронные эффекты в исследуемых молекулах, способствующие большей устойчивости одних конформеров по сравнению с другими и, как следствие, приводящие к преобладанию определенных конформеров в газовой фазе. Для молекул тиосалициламида и изониазида найдены равновесные структурные параметры благодаря учету ангармоничности молекулярных колебаний и использованию кубических силовых постоянных. Выявлены различия между структурами тиосалициламида, стрептоцида и изониазида в газовой и кристаллических фазах, а также произведена оценка термохимических величин стандартных энтальпий образования этих молекул.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 22 марта 2018 г.-19 марта 2019 г. | Исследование структурных, конформационных и термохимических свойств молекул фармакологически важных соединений |
Результаты этапа: Произведена покупка образца стрептоцида и его очистка, получен образец с чистотой выше 99% по данным элементного анализа. Осуществлен синтез и очистка тиосалициламида, частота полученного вещества выше 98 % (по данным элементного анализа). Проведен электронографический эксперимент и первичная обработка его результатов. Получены кривые интенсивности. Произведена оценка конформационного многообразия молекулярных систем стрептоцида и тиосалициламида с помощью квантово-химических расчетов. Построена поверхность потенциальной энергии, выявлены наиболее предпочтительных конформации. Для молекулы тиоасалициламида рассчитаны частоты колебаний и поправки к межъядерным расстояниям в гармоническом и ангармоническом приближениях. Проведен структурный анализа молекулы с использованием экспериментальных данных, полученных из электронограмм, в рамках статической и динамической модели. Определены структурные параметры данной молекулы (длины связей, значения валентных и диэдрических углов). Выявлены причины конформационной нежесткости молекул стрептоцида и тиосалицламида. Для молекулы тиосалициламида произведен расчет стандартной энтальпий образования методом реакции атомизации и методом изодесмических реакций. Для молекулы тиосалициламида установлено наличие внутримолекулярной водородной связи и произведен расчет ее энергии методом NBO. По результатам работы опубликованы тезисы двух всероссийских конференций и подготовлена статья для журнала Molecular Structure. Результаты работы представленны на всеросийских конференциях с международным участием: 4-ой Российской конференции по медицинской химии (МедХимФарма 2018) 23-26 сентября г. Новый Свет (Крым, Россия) и «VII Всероссийской конференции по структуре и энергетике молекул», Иваново, Россия, 19-23 ноября 2018 | ||
2 | 1 апреля 2019 г.-1 апреля 2020 г. | Исследование структурных, конформационных и термохимических свойств молекул фармакологически важных соединений |
Результаты этапа: Впервые исследован конформационный состав и определена равновесная структура молекулы тиосалициламида (2-гидрокситиобензамида) в газовой фазе методом газовой электронографи и квантовой химии. Исследование двумерной поверхности потенциальной энергии как функции углов поворота тиобензамидной и гидроксильной групп относительно плоскости бензольного кольца молекулы тиосалициламида выявило присутствие в газовой фазе четырех конформеров. Расчет относительных энергии и частот колебаний всех найденных конформационных форм позволил установить, что в газовой фазе преобладающим (более 99.2 %) при температуре 401 С является только один из четырех конформеров симметрии С1, который представляет собой эквимолярную смесь стереоизомеров. NBO анализ выявил, что основной конформер стабилизирован за счет наличия внутримолекуляроной водородной связи (энергия которой составляет порядка 25 кДж/моль) между атомом серы тиоамидной группы и атомом водорода гидроксильной группы. Расчетное значение барьера вращения тиоамидной группы относительно плоскости фенольного кольца составило порядка 1 ккал/моль, поэтому при структурном анализе данной молекулы помимо статической модели была использована и динамическая модель. Получены равновесные структурные параметры в рамках статической и динамической моделей, которые хорошо согласуются между собой, в последнем случае впервые найдены параметры потенциальной функции, описывающей внутреннее вращение тиоамидной группы. Установлено, что структура свободной молекулы тиосалициламида отличается от данных, полученных для кристаллической фазы. Выявлены различия в длинах связей C=S, С–N, С–O, а также в значении диэдрического угла между тиоамидной группой и плоскостью ароматического кольца, которые можно объяснить образованием в кристалле межмолекулярных водородных связей. Сравнение структуры тиосалициламида в газовой фазе со структурами родственных соединений выявило закономерные различия, связанные с присутствием в молекуле тиосалициламида внутримолекулярной водородной связи. Впервые определена структура свободной молекулы стрептоцида (сульфаниламида) методом газовой электронографи и квантовой химии. Установлено, что для молекулы стрептоцида в свободном состоянии возможно существование четырех конформеров отличающихся положением двух аминогрупп с преобладанием конформаций (> 92 %) с заслоненной ориентацией связей S=O и N–H в сульфонамидном фрагменте. Преобладание заслонённых конформаций объясняется минимизацией отталкивания между электронными парами атома азота и двух атомов кислорода в данных формах. Определены пути и барьеры конформационных превращений молекулы стрептоцида. Показано, что путь перехода одних конформеров в другие за счет инверсии аминогрупп энергетически выгоднее, чем за счет вращения данных групп. Найдены структурные параметры основного конформера. Установлено, что ориентация связи S–N сульфонамидной группы относительно плоскости ароматического кольца отличается от ортогональной. Было показано, что квантово-химические расчеты имеют тенденцию к завышению значений длин связей S=O, а также не всегда точны в прогнозе взаимной ориентации сульфонамидной группы и ароматического остова. Выявлена интересная особенность данной молекулы, связанная с постоянством расстояния O…O в ряду сульфонов. Сделано предположение, что определяющим фактором, влияющим на геометрию группы SO2 является взаимодействие валентно несвязанных атомов кислорода. Выявлено, что в отличии от газовой фазы, молекулярная структура стрептоцида в кристалле для всех полиморфных модификаций близка к одной из высокоэнергетических конформаций с шахматной ориентацией связей S=O и N–H в сульфонамидном фрагменте. Впервые определена равновесная структура свободной молекулы противотуберкулезного лекарства изониазида. Для данного соединения выявлено наличие четырех конформаций, отличающихся различной ориентацией фрагментов O C–N–N и C–N–N–H. Установлено, что при температуре электронографического эксперимента 160 С преобладающей (более 99.3 %) является конформация, в которой фрагмент O C–N–N обладает синперипланарной конфигурацией, а фрагмент C–N–N–H синклинальной. Результаты NBO анализа показали, что энергия сопряжения электронной системы карбонильной группы с электронной системой пиридинового кольца значительно больше для основного конформера, чем для конформера с антиперипланарной конфигурацией O C–N–N фрагмента. Так энергия сопряжения карбонильной группы с ароматическим кольцом в син конформере больше на 90 ккал/моль, что, по-видимому, обусловлено меньшим поворотом карбонильой группы гидразидного фрагмента по отношению к плоскости пиридинового остова в основном конформере. Геометрия молекулы изониазида была определена с учетом ангармоничности молекулярных колебаний, благодаря использованию кубических силовых постоянных при расчете поправок к межъядерным расстояниям. О надежности полученных результатов свидетельствует невысокое значение R-фактора (3.6 %). Установлено, что структура изониазида в газовой фазе отличается от структуры в твердой фазе, что связано с образованием в кристалле межмолекулярных водородных связей 4. С помощью квантово-химического метода G4 рассчитана стандартная энтальпия образования молекул тиосалициламида, стрептоцида и изониазида с погрешностью, сравнимой с экспериментальной термохимической точностью, определяемой в 1 ккал/моль. Итоговые величины стандартной энтальпии образования для молекул тиосалициламида, стрептоцида и изониазида оценены равными -53.4 ± 4.0, -208.3 ± 4.0 и 75.8 ± 4.0 кДж/моль, соответственно, и могут быть рекомендованы для моделировании химических реакций, протекающих с участием данных фармакологически важных соединений. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".