ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Основная цель данного междисциплинарного проекта заключается в разработке новых лекарственных форм противотуберкулезных препаратов фторхинолонового ряда пролонгированного действия и с адресной доставкой на основе полимерных наночастиц формируемых с применением СКФ-технологий. Одним из наиболее перспективных направлений в создании новых лекарственных форм является внедрение в фармацевтическую индустрию принципов инкапсуляции лекарственных компонентов в полимерные наночастиц с использованием сверх критических флюидных технологий (СКФ).Развитие методов получения наноматериалов с заданными свойствами позволяет реализовать множество технологических процессов, в том числе, в фармацевтике. Так, применение методов СКФ для инкапсуляции лекарств обладают целым рядом неоспоримых преимуществ по отношению к традиционным технологиям, используемым в современной фармации и биоинженерии. Уникальные свойства СКФ (настраиваемая плотность, высокая растворяющая способность, низкая вязкость, высокая скорость процессов переноса, практическое отсутствие поверхностного натяжения) позволяют получать частицы с заданным распределением по размерам, более точно и в более широком диапазоне варьировать состав, структуру, пористость, и другие важные параметры лекарственных форм, что крайне важно при создании лекарств с контролируемой биодоступностью. Во-вторых, СКФ позволяет повысить технологичность, экологичность и экономическую эффективность производственного процесса. Это обусловлено, в первую очередь, отсутствием необходимости использования токсичных органических растворителей, следовые количества которых чрезвычайно трудно и дорого удалять из конечных продуктов. Благодаря пластификации и набуханию полимеров в СКФ с использованием сверхкритического СО2 (скСО2) в качестве растворителя снимается проблема растворимости, как самих полимеров, так и инкапсулируемых в них компонентов. Все процессы могут быть реализованы при комнатной температуре, что позволяет существенно расширить спектр применяемых термочувствительных полимеров и содержащихся в них термолабильных биоактивных соединений; процедура выделения и очистки целевого продукта многократно упрощается. Разработка новых лекарственных форм в проекте будет проводиться на основе синтетических химиотерапевтических средств широкого спектра действия группы фторхинолонов, относящихся ко второму ряду ПТП. Фторхинолоны являются высокоэффективными антибактериальными средствами с широкими показаниями к применению; по уровню активности и спектру антибактериального действия фторхинолоны превосходят многие антибиотики. В последние годы фторхинолоны все шире применяются для лечения туберкулеза. Важным свойством фторхинолонов является избирательность их действия: они ингибируют ДНК гиразу бактерий, но не связываются с ДНК топоизомеразами клеток млекопитающих. Крайне важно также, что механизм действия фторхинолонов отличен от механизма действия других антибактериальных препаратов, что позволяет их эффективно использовать для лечения инфекционных заболеваний вызванных резистентными штаммами. Так, фторхинолоны имеют решающее значение для терапии рифампицин-резистентного туберкулеза. Фторхинолоны в целом хорошо переносятся взрослыми больными и пригодны для длительного лечения, как это требуется в случае туберкулеза. Фторхинолоны способны проникать внутрь клеток, что является решающим фактором для подавления туберкулезной инфекции, являющейся внутриклеточным возбудителем. В настоящее время существует широкий ряд фторхинолоновых препаратов с различающимися молекулярными структурами и несущие различные заместители. Эти свойства определяют как физико-химические свойства лекарственной субстанции (растворимость,гидрофильность-гидрофобность, кристалличность, наличие полиморфных форм итд), так и их функциональные свойства: биодоступность, проникающую способность в клетки и ткани; время полувыведения из кровотока, и главное антибактериальную активность к различным видам инфекций, которая напрямую зависит от структуры фторхинолона. Так, ряд лекарств на основе фторхинолонов (гатифлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин) обладает выраженной противотуберкулезной активностью. Однако, фторхинолоны, как и большинство антибиотиков не лишены побочных эффектов, в первую очередь, фототоксичность, гемодинамические расстройства, тромбообразование, выраженность которых можно снизить за счет снижения терапевтической дозы лекарства путем создания пролонгированных форм и оптимальной системы доставки препарата. Для решения поставленных в проекте задач предлагается провести следующие основные исследования: - разработка новых СКФ методик препаративной хроматографической очистки от примесей и характеристики чистоты лекарственных субстанций группы фторхинолонов - разработка и оптимизация методов СКФ технологий для микронизации лекарственной субстанции ПТП группы фторхинолонов, обладающих различными физико-химическими свойствами (кристаллическая структура, растворимость, гидрофильно-гидрофобный баланс и др.) - разработка и оптимизация процессов формирования высокопористых матриц из биосовместимых полимеров различной молекулярной структуры с использованием метода СКФ пластификации и последующего порообразования; оптимизация свойств полимерных матриц для включения ПТП группы фторхинолонов - разработка и оптимизация методов СКФ технологий инкапсуляции ПТП группы фторхинолонов, с использованием биодеградируемых со-полимеров варьируемой архитектуры и состава на основе полимолочной и полигликолевой кислоты, - исследование влияние добавок полиэтиленгликоля (ПЭГ), плюроников и проксанолов на свойства образуемых полимерных микрокапсул содержащих фторхинолоны в качестве активного лекарственного компонента, в первую очередь, на размер и распределение лекарства по объему частиц -исследование ряда основных фармакокинетических параметров полученных лекарственных композиций (биодоступность, биодеградируемость, кинетика высвобождения препарата, связывание с компонентами плазмы крови, стабильность к агрегации) в сравнении со свободными лекарственными субстанциями. -разработка систем направленной доставки ПТП на основе фторхинолонов в легкие. Для этой цели будет оптимизироваться размер частиц, их поверхностный заряд, гидрофобно- гидрофильный баланс (пассивное нацеливание). Разработка систем активного нацеливания будет проводиться путем получения полимерных наночастиц с экспонированными на их поверхности остатками маннозы, которые способны специфически связываться с лектинами клеточной поверхности в легких. - изучение противотуберкулезной активности фторхинолонов с составе разработанных в проекте наночастиц на культурах клеток in vitro в сравнении со свободными формами ПТП и с соответствующими коммерческими лекарственными препаратами. - создание серии экспериментальных образцов инъекционной формы фторхинолонов на основе оптимизированных в проекте наночастиц. Будет исследована эффективность разрабатываемых наноформ ПТП на мышах с моделью туберкулеза в сравнении с коммерческими ПТП (свободной формы). Научная новизна проекта будет заключаться в создании новых подходов на основе СКФ технологий для разработки новых лекарственных форм противотуберкулезных препаратов с использованием биодеградируемых полимеров. Исследование процессов формирования наночастиц, а также свойств лекарственных формуляций с использованием широкого ряда препаратов фторхинолонов с различными структурами и заместителями, с одной стороны позволит выявить ряд теоретических закономерностей влияния структуры молекулы на процессы микронизации и инкапсуляции в полимерные нанокапсулы, а с другой стороны, открывает перспективы для поиска оптимальных решений при создании новых лекарственных форм ПТП на основе фторхинолона.
The main purpose of this interdisciplinary project is the development of new anti-tuberculosis drug formulations, with targeted delivery and prolonged release features, using supercritical fluid (SCF) technologies. New drug formulation development with the use of SCF technologies, facilitating nanoformulation and encapsulation, is one of the most recent and perspective trends in the area. SCF technologies offer the range of unique advantages compared to traditional approaches, including adjustable density, high solubilization capacity, low viscosity, high mass transfer velocity, extra-low surface tension. These and some other features enable generation of particles with desired size distribution, and with precise control of composition, structure, porosity, and other features in a broad range. This is utterly important for creating drug formulations with improved bioavailability, sustained release and targeted delivery. Secondly, SCF technologies are much more ecologically benign, economically efficient and technologically feasible. This is mainly due to elimination of toxic organic solvents from the technological process, which greatly facilitates isolation/purification of the target product. Plastification, swelling and solubilization in supercritical CO2 as a solvent typically lifts the solubility issues both for polymers and for other components, including active pharmaceutical ingredients. The process is usually performed at room temperature, which allows for application of a wider range of thermo-labile substances. Also purification of end product is greatly facilitated. Fluoroquinolones (FQ), a group of broad-spectrum synthetic antibacterial drugs, are increasingly used in anti-TB therapy due to superior efficacy and relatively good tolerability. Their mechanism of action, unique among existing anti-TB drugs, is based on the inhibition of bacterial DNA gyrase, however eukaryotic DNA topoisomerase remains unaffected. In addition, FQs are superior to most antibiotics in treatment of intracellular infections of TB. Side effects of Fluoroquinolones involve phototoxicity, seizures, hemodynamic disorders and increased risks of thrombosis. Manifestation of these side effects could be reduced by developing controlled release and targeted delivery drug formulations using SCF technology. To address the above goals it is proposed to undertake the following major studies: – development of new methods for the preparative chromatographic purification and characterization of the purity of fluoroquinolones drug substances, – development of SCF micronization methods of active physiological substances of of fluoroquinolones possessing of various physicochemical properties (crystal structure, solubility, hydrophilichydrophobic property, etc.) – development of the methods for formation of highly porous materials from biocompatible biodegradable polymers by the SCF plastification, followed by pore formation; optimization of polymer properties for inclusion of fluoroquinolones – development of SCF methods for incapsulation of active physiological substances of fluoroquinolones with using of biodegradable polymers based on of polylactides, polyglycolides, their copolymers with various composition and molecular architecture -Investigation of FQ containing polymer microcapsules properties depending on polyethylene glycol (PEG), pluronics and proxanols additives. – Investigation of basic pharmacological parameters of developed formulations, including bioavailability, biodegradation, sustained release kinetics, binding of blood plasma components, stability against aggregation. – Development of anti-TB drug formulations with targeted delivery in lungs. For this purpose particle size, surface charge, hydrophobic/hydrophilic balance will be systemically varied (passive targeting). Development of active targeting systems will include nanoparticle surface modification with mannosecontaining saccharides, which are intended for specific binding with lectin-like receptors in the lung epithelium. – Investigation of anti-TB activity of FQ-containing polymer nanoformulations, developed in the project, using cell culture, in comparison with free anti-TB drugs and with corresponding commercial preparations. – Investigation of injectable sustained release anti-TB nanoformulation, based on FQ, and with targeted delivery in lungs, using optimized nanoparticles. Scientific novelty of the project is justified by creation of new approaches, based on SCF technologies, for development of new anti-TB drug formulations with prolonged release and targeted delivery, and composed of biodegradable polymers.
1) С использованием полученных в проекте образцов будет оптимизироваться размер частиц, их поверхностный заряд, гидрофобно-гидрофильный баланс с точки зрения их противотуберкулезной активности на культурах клеток in vitro в сравнении со свободными формами ПТП и с соответствующими коммерческими лекарственными препаратами. 2) Будут получены образцы фторхинолон- содержащих наночастиц, с экспонированными на их поверхности остатками маннозы. В экспериментах in vitro будет изучена способность наночастиц специфически связываться с лектинами клеточной поверхности легких с использованием модельных клеточных структур. 3) Будет обеспечена надлежащая защита всей интеллектуальной собственности полученных новых результатов. 4) Будут подготовлены для предоставления в печать публикации, описывающие основные результаты исследований.
Коллектив-заявитель имеет многолетний опыт научных исследований и значительный научный задел по всем направлениям этого проекта, отраженный в более чем в 60 публикациях. доц. Кудряшова Е,В, проф. Клячко Н.Л, к.х.н. Филатова Л.Ю., асп. Дейген И.М. и дипломник Суховерков К.В. являются специалистами в области разработки средств доставки лекарств. У коллектива имеется богатый опыт в решении задач, связанных с поиском оптимальных формуляций и получения наночастиц для повышения биодоступности, стабилизации биологически активных молекул в требуемых условиях.
Ожидаемые по окончании проекта научные результаты: 2015г 1) Будут разработаны новые аналитические методики СКФ хроматографии для получения высокочистых препаратов фторхинолонового ряда с различными физико-химическими свойствами (растворимостью, гидрофобностью - гидрофильностью, степенью кристалличности,полиморфными формами и др). Ожидается, что использование разработанных методов позволит повысить эффективность и селективность хроматографической очистки по сравнению с существующими методами (ВЭЖХ) - с использованием разработанных методик СКФ-хроматографии будут получены высокочистые препараты группы фторхинолонов с различной структурой. 2) Будут разработаны и оптимизированы СКФ-методики микронизации субстанций ряда клинически наиболее важных фторхинолонов, с различными физико-химическими свойствами. 3) Будет получена серия образцов наночастиц фторхинолонов и охарактеризованы их свойства (кристаллическая структура, форма, размер и распределение частиц по размеру, растворимость, полиморфные формы) в зависимости от условий проведения процесса СКФ-микронизации с использованием физико-химических методов ИК спектроскопии FTIR, спектроскопии КР, DLS, РФА, Электронной микроскопии, УФ/Вид-спектрофотометрия, СКФ-хроматография, ЯМР-спектроскопия, Лазерная дифрактометрия, Когерентная двухфотонная микроскопиия, Поляризационная оптическая когерентная томографияи др. 4) Будет проведена характеристика противотуберкулезной активности микронизированной субстанции фторхинолонов в экспериментах in vitro на культурах клеток Mycobacterium tuberculosis, МБТ в сравнении с исходной формой 2016г 3) Будут разработаны СКФ-методики формирования полимерных наночастиц и инкапсулирования препаратов фторхинолононов с использованием серий биодеградируемых полимеров на основе полимолочной (PLA) и полигликолевой кислот (PGA) и их сополимеров (PLGA) различного состава. 4) Будет проведена комплексная сравнительная характеристика структурных и функциональных свойств полученных наночастиц (состав, структура, биодоступность, скоростей разложения в биологических средах, кинетика высвобождения препарата, связывание с компонентами плазмы крови, стабильность к агрегации) с использованием методов ИК-Фурье спектроскопии, ДСК, конфокальной пектроскопии и др. Будут отобраны перспективные для дальнейшего исследования образцы наночастиц с включенным лекарственным компонентом. 5) Будет исследовано влияние добавок полиэтиленгликоля (ПЭГ), плюроников и проксанолов на свойства образуемых полимерных микрокапсул содержащих фторхинолоны, в первую очередь, на размер и распределение лекарства по объему частиц. Будет получен ряд образцов наночастиц различного состава и различного размера на основе полимолочной кислоты с добавками ПЭГ и плюроников, содержащих фторхинолоны для дальнейшего исследования функциональных свойств полученных формуляций. 2017г 6) с использованием полученных в проекте образцов будет оптимизироваться размер частиц, их поверхностный заряд, гидрофобно-гидрофильный баланс с точки зрения их противотуберкулезной активности на культурах клеток in vitro в сравнении со свободными формами ПТП и с соответствующими коммерческими лекарственными препаратами. 7) Будут получены образцы фторхинолон-содержащих наночастиц, с экспонированными на их поверхности остатками маннозы. В экспериментах in vitro будет изучена способность наночастиц специфически связываться с лектинами клеточной поверхности легких с использованием модельных клеточных культур. 8) Будет обеспечена надлежащая защита всей интеллектуальной собственности полученных новых результатов. 9) Будут подготовлены для представления в печать публикации, описывающие основные результаты исследований.
ИБМХ им. Ореховича | Соисполнитель |
ИПЛИТ РАН | Соисполнитель |
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 мая 2015 г.-31 декабря 2015 г. | Разработка новых лекарственных форм противотуберкулезных препаратов пролонгированного действия и с адресной доставкой на основе биодеградируемых полимеров с применением сверхкритических флюидных технологий |
Результаты этапа: Разработаны новые аналитические методики СКФ хроматографии для получения высокочистых препаратов фторхинолонового ряда с различными физико-химическими свойствами (растворимостью, гидрофобностью - гидрофильностью, степенью кристалличности,полиморфными формами и др). Ожидается, что использование разработанных методов позволит повысить эффективность и селективность хроматографической очистки по сравнению с существующими методами (ВЭЖХ) - с использованием разработанных методик СКФ-хроматографии будут получены высокочистые препараты группы фторхинолонов с различной структурой. | ||
2 | 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Разработка новых лекарственных форм противотуберкулезных препаратов пролонгированного действия и с адресной доставкой на основе биодеградируемых полимеров с применением сверхкритических флюидных технологий |
Результаты этапа: Полученные результаты за 2016год. 1) В оптимизированных условиях наработаны партии субстанций левофлоксацина и моксифлоксацина со средним размером частиц 1-2 мкм,как для проведения доклинических испытаний биодоступности, так и для отработки способа получения композитов фторхинолонов с биорезорбируемыми полимерами методом PGSS. 2) Разработаны СКФ-методики формирования полимерных наночастиц и инкапсулирования препаратов левофлоксацина и моксифлоксацина с использованием серий биодеградируемых полимеров на основе полимолочной (PLA) кислоты, хитозана, гидроксипропилметилцеллюлозы. 3) Проведена комплексная сравнительная характеристика структурных и функциональных свойств полученных микрочастиц (состав, структура, морфология, биодоступность, скоростей разложения в модельных биологических средах, кинетика высвобождения препарата, стабильность к агрегации и др) с использованием широкого спектра физико-химических методов ИК-Фурье спектроскопии, СЭМ, DLS, УФ, КД и КР спектроскопии. Отобраны перспективные для дальнейшего исследования образцы микрочастиц с включенным лекарственным компонентом. 4) Исследовано влияние добавок циклодекстрина, маннозы и др. добавок, повышающих растворимость фторхинолонов в скСО2 и снижающих агрегацию получаемых микронизированных частиц, на свойства образуемых полимерных микрокапсул на основе полимолочной и полигликолевой кислоты. Изучено влияние на размер, морфологию, кристалличность и распределение лекарства по объему частиц. Получен ряд образцов микрочастиц ФХ различного состава и размера с добавками ЦД для дальнейшего исследования функциональных свойств полученных микрочастиц. 5) Исследована биодоступность и фармакокинетические характеристики образцов ЛФ и МФ инкапсулированных в полимерные микрочастицы различного состава в сравнении с исходной лекарственной субстанцией. 6) С использованием разработанных методик СКФ микронизации и инкапсулирования ФХ в частицы, состоящие из биодеградируемых полимеров получены образцы фторхинолон-содержащих полимерных микрочастиц, несущих вектор для направленной доставки лекарства в легкие. При разработке специфичного лиганда использованы лектин-углеводные взаимодействия. Для этого ЦД модифицирован маннозо-содержащими олигосахаридами (различной структуры), способными взаимодействовать с лектинами легочного сурфактанта. Для этой цели созданы комплексы ФХ-ЦД, где ЦД использоваться как "улучшители" для проведения СКФ инкапсулирования ФХ в полимолочную кислоту. Кроме того ЦД несёт молекулярный адрес. Изучено влияние данной модификации на накопление лекарственной субстанции фторхинолонов в легких. 7)Опубликовано 6 печатных работ: 1.New versatile approach for analysis of PEG content in conjugates and complexes with biomacromolecules based on FTIR spectroscopy Deygen I.M., Kudryashova E.V. в журнале Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, издательство Elsevier BV (Netherlands), том 141, с. 36-43 2.Structure and stability of fluoroquinolone-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin complexes as perspective antituberculosis drugs Deygen I.M., Egorov A.M., Kudryashova E.V. в журнале Moscow University Chemistry Bulletin, издательство Allerton Press Inc. (United States), том 71, № 1, с. 1-6 3. Micronization of Levofloxacin by Supercritical Antisolvent Precipitation Kudryashova E.V., Deygen I.M., Sukhoverkov K.V., Filatova L.Yu, Klyachko N.L., Vorobei A.M., Pokrovskiy O.I., Ustinovich K.B., Parenago O.O., Antonov E.N., Dunaev A.G., Krotova L.I., Popov V.K., Egorov А.М. в журнале Russian Journal of Physical Chemistry B, издательство Maik Nauka/Interperiodica Publishing (Russian Federation), том 10, № 8, с. 1-10 DOI 4. МИКРОНИЗАЦИЯ МОКСИФЛОКСАЦИНА МЕТОДОМ СВЕРХКРИТИЧЕСКОГО АНТИСОЛЬВЕНТНОГО ОСАЖДЕНИЯ Кудряшова Е.В., Суховерков К.В., Дейген И.М., Воробей А.М., Покровский О.И., Паренаго О.О., Преснов Д.Е., Егоров А.М. в журнале Сверхкритические флюиды: теория и практика, издательство Шаг (М.), том 11, № 3, с. 71 -85 5. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ МОКСИФЛОКСАЦИНА С ГИДРОКСИПРОПИЛЦИКЛОДЕКСТРИНОМ ПОЛУЧЕННЫХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ ФЛЮИДНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В РЕЖИМЕ RESS (Быстрое Расширение Сверхкритических Растворов) Суховерков К.В., Дейген И.М., Егоров А.М., Кудряшова Е.В. в журнале Сверхкритические флюиды: теория и практика, издательство Шаг (М.) - принята в печать 6.КОМПЛЕКСЫ ФТОРХИНОЛОНОВ С ЦИКЛОДЕКСТРИНАМИ – НОВАЯ ФОРМУЛЯЦИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ РЕ- ЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ ТУБЕРКУЛЁЗА ДЕЙГЕН И.М., СКУРЕДИНА А.А., СУХОВЕРКОВ К.В., ЕГОРОВ А.М., КУДРЯШОВА Е.В. в сборнике XXIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 11-14 апреля 2016, тезисы 7.РАСЧЕТ КОНСТАНТ ДИССОЦИАЦИИ КОМПЛЕКСОВ ФТОРХИНОЛОНОВ С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНАМИ ПО ДАННЫМ ИК-СПЕКТРОСКОПИИ ФУРЬЕ Скуредина А.А., Дейген И.М., Кудряшова Е.В. в сборнике Научная конференция РНФ «Фундаментальные химические исследования XXI-го века», ИОХ, Россия, 20-24 ноября 2016, место издания Москва, тезисы 8.ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ МОКСИФЛОКСАЦИНА С ГИДРОКСИПРОПИЛЦИКЛОДЕКСТРИНОМ ПОЛУЧЕННОГО С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ ФЛЮИДНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ Суховерков К.В., Кудряшова Елена Вадимовна в сборнике Научная конференция РНФ «Фундаментальные химические исследования XXI-го века», ИОХ, Россия, 20-24 ноября 2016, место издания Москва, тезисы 9. Hydroxypropylmethylcellulose - perspective polymer for new anti-tuberculosis drug formulation (Устный) Авторы: Дейген И.М., Скуредина А.А., Кудряшова Е.В. 12th International Saint Petersburg Conference of Young Scientists “MODERN PROBLEMS OF POLYMER SCIENCE”, Санкт-Петербург, Россия, 14-17 ноября 2016 тезисы 10. Разработка новых лекарственных форм противотуберкулезных препаратов на основе левофлоксацина и моксифлоксацина с применением СКФ технологий (Устный) Авторы: Суховерков К.В., Скуредина А.А. Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2016», МГУ им. М.В. Ломоносова , Россия, 11-15 апреля 2016 тезисы 11. Микронизация левофлоксацина и моксифлоксацина методом сверхкритического антисольвентного осаждения Суховерков К.В., Кудряшова Е.В., Егоров А.М., Глазунова К.В. в сборнике Материалы V СЪЕЗДА ОБЩЕСТВА БИОХИМИКОВ РОССИИ (Дагомыс, 4-9 октября 2016), тезисы 12. Effect of solvent type and concentration on morphology of levofloxacin and moxifloxacin microparticles obtained by supercritical antisolvent precipitation (Стендовый) Авторы: Vorobei A.M., Pokrovskiy О.I., Parenago O.O., Lunin V.V. 15th European meeting on supercritical fluids, Эссен, Германия, 8-11 мая 2016 тезисы 13.Сверхкритическое антисольвентное осаждение фторхинолонов: влияние растворителя и концентрации на морфологию получаемых частиц (Стендовый) Авторы: Покровский О.И., Паренаго О.О., Лунин В.В., Воробей А.М. IX Международная научная конференция "Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы будущего", Иваново, Россия, 13-16 сентября 2016 тезисы |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".