Разработка и применение высокопроизводительных вычислительных методов молекулярного моделирования для решения физических, физико-химических, биофизических и медицинских проблемНИР

Development and application high-performance computational methods of molecular modeling to solution of physical-chemical and bio-physical problems

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Разработка и применение программ докинга, молекулярной динамики, неявных моделей растворителя и программ, реализующих технологию байесовских сетей для прогнозирования
Результаты этапа: Разработан вычислительный аппарат суперкомпьютерного атомистического моделирования процесса напыления тонких оптических интерференционных покрытий методом IBS (Ion Beam Sputtering). В результате моделирования получено изменение плотности напыленной по ее толщине, концентрация точечных дефектов, статистика колец (характеристика диоксида кремния), шероховатость напыленной пленки в зависимости от ее толщины, напряжения в напыленной пленке. Исследованы характеристики напыленных пленок от энергии напыляемых ионов, температуры напыления, термического отжига пленок после напыления. Пройден первый этап разработки ингибиторов фактора свертываемости крови XIa: сделана атомистическая модель белка-мишени, проведен с помощью докинга виртуальный скрининг двух баз готовых соединений, отобраны лучшие соединения – кандидаты в ингибиторы, и для них проведен постпроцессинг с помощью нового квантово-химического полуэмпирического метода PM7. Для первой группы из 9 отобранных и полученных соединений все 9 показали ингибирующую активность на уровне от 10 до 100 микромоль. Вторая группа из 14 соединений планируется для экспериментальной проверки в начале 2017 г. Разработана методика параметризации неявных моделей растворителя, учитывающая самосогласованную подгонку параметров моделей, описывающих как полярную, так и неполярную составляющие энергии гидратации молекул. Проведен первый этап подгонки радиусов для построения поверхности SES для расчета полярной составляющей взаимодействия молекул с водой методами PCM, SGB и COSMO. Технология байесовских сетей применена при определении особенностей течения хронического гепатита C по персональным параметров пациентов. Благодаря этому для некоторых состояний пациентов были выявлены важнейшие прогностические параметры пациентов, характеризующие течение заболевания, повышена надежность предсказаний состояний пациентов. Введены гистограммы риска, с помощью которых любого нового пациента можно отнести к одной из четырех групп риска.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Валидация и оптимизация неявных моделей растворителя, программ, реализующих технологию байесовских сетей для прогнозирования, атомистическое моделирование тонких оптических пленок
Результаты этапа:
3 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Повышение точности расчетов свободной энергии связывания белок-лиганд, разработка новых ингибиторов, исследование свойств напыленных тонких пленок методами молекулярной динамики
Результаты этапа: Целью данной работы является поиск новых ингибиторов ионного канала VDAC1 (voltage-dependent anion channel) с помощью методов молекулярного моделирования. Ионный канал VDAC1 находится во внешней мембране митохондрий в клетке человека. Митохондрия – это энергетическая станция, основная функция которой – клеточное дыхание. Проницаемость канала влияет на функционирование всей клетки, а полное закрытие канала может привести к апоптозу – смерти клетки. Сейчас нет прямых селективных ингибиторов VDAC1. В результате работы была построена молекулярная модель ионного канала VDAC1, определены наиболее вероятные места связывания с ним низкомолекулярных соединений, проведен докинг нескольких баз данных и выявлены наиболее вероятные молекулы, связывающиеся с каналом VDAC1, которые могут влиять на его проводимость. В работе с помощью молекулярного моделирования – докинга и квантово-химического постпроцессинга, разработаны новые ингибиторы факторов свертываемости крови Ха и XIa с экспериментально подтвержденной микромолярной активностью. Эти факторы свертываемости крови являются ключевыми элементами процесса коагуляции и сравнительно новыми мишенями для антикоагулянтной терапии. В настоящее время есть несколько химических классов ингибиторов фактора Ха с доказанной активностью, но эти соединения характеризуются определенными терапевтическими недостатками и наличием серьезных побочных эффектов. В клинической практике сейчас нет ни одного антикоагулянта на основе прямых низкомолекулярных ингибиторов фактора XIa. Так что дизайн новых ингибиторов факторов Xa и XIa чрезвычайно важен и актуален. Разработанные ингибиторы – основа для дальнейшего дизайна новых еще более активных ингибиторов факторов Xa и Xia.
4 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Валидация и оптимизация программ докинга, программ оптимизации байесовских сетей и программ моделирования напыления тонких пленок
Результаты этапа: Развита методология расчета энтальпии связывания белок-лиганд с помощью квантово-химического полуэмпирического метода PM7 с учетом растворителя в континуальной модели COSMO. При этом позиционирование лиганда в белке осуществляется на основе парадигмы докинга с использованием методики квазидокинга, в которой на первом шаге находится достаточно широкий спектр низкоэнергетических минимумов в силовом поле MMFF94 в вакууме, а на втором шаге энергии этих минимумов пересчитываются с помощью метода PM7 с учетом растворителя в модели COSMO, и лучшая поза лиганда соответствует минимуму с самой низкой энергией PM7 с растворителем COSMO. Для построения ненаивной топологии байесовских сетей разработана программа Capara, предназначенная для нахождение причинно-следственных связей между парами параметров характеризующих состояние пациента. Разработана методика молекулярно динамического моделирования процесса высокоэнергетического напыления тонких оптических плёнок при падении напыляемых атомов под большим углом относительно нормали к поверхности подложки, получены при этом структуры упорядоченных пор; показатель преломления такой пленки в видимом диапазоне существенно ниже (1.30), чем показатель преломления кварцевого стекла 1.46. Подготовлена и защищена 1 диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук «Персонализированная медицина: прогнозирование на основе байесовских сетей» по специальности 03.01.02 – Биофизика (диссертационный совет МГУ.01.04). Подготовлена и защищена 1 диссертация на соискание ученой степени доктора физико-математических наук «Математическое моделирование процесса напыления тонких пленок, их структуры и свойств» по специальности 05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ (диссертационный совет МГУ.01.09).
5 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Обобщение и оценка результатов исследований
Результаты этапа:
6 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Методы атомистического моделирования и их применение для разработки новых лекарств и изучения аморфных пленок.
Результаты этапа:
7 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. Методы квантовой механики для разработки лекарств и для исследования свойств аморных плёнок высокотемпературных окислов
Результаты этапа:
8 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. Разработка и применение программ докинга, квантовой молекулярной динамики и технологии байесовских сетей
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".