ИСТИНА

Одной из важнейших задач современной органической химии является разработка методов получения фторорганических соединений, поскольку селективное введение фтора и перфторалкильных заместителей в молекулы органических соединений оказывает кардинальное влияние на их физические и биологические свойства. Многие фторорганические соединения проявляют физиологическую активность и уже нашли применение в качестве лекарственных препаратов, гербицидов, пестицидов, компонентов для лазерной техники, жидких кристаллов. Однако большинство известных подходов к синтезу фторорганических соединений имеет существенные недостатки, связанные как с малой доступностью исходных соединений, так и с тем, что последние часто являются весьма токсичными и опасными в работе (например, элементарный фтор или фтороводород). Эффективным путем решения этой проблемы является синтонный подход, использующий строительные блоки, уже содержащие фтор или перфторалкильный заместитель, и позволяющий осуществлять необходимые трансформации с высокой степенью хемо-, регио- и стереоселективности. Фторированные алкены и алкины - удобные «строительные блоки» для направленного синтеза разнообразных фторированных соединений, потенциально обладающих интересными свойствами. Как следствие, поиск новых подходов к синтезу данных соединений и изучение их свойств, является актуальной фундаментальной задачей.

One of the major problems of modern organic chemistry is the development of methods for the preparation of organofluorine compounds as selective introduction of fluorine and perfluoroalkyl substituents into organic molecules has a drastic effect on their physical and biological properties. Many organofluorine compounds exhibit physiological activity and are already used as pharmaceuticals, herbicides, pesticides, components for laser technology and liquid crystals. However, most conventional approaches to the synthesis of organofluorine compounds has significant drawbacks associated with both the limited availability of the starting compounds and that the latter often are highly toxic and dangerous operation (for example, hydrogen fluoride or elemental fluorine). An effective way to solve this problem is syntonic approach, using the building blocks already containing fluorine or perfluoroalkyl substituent, and allow for the necessary transformation to a high degree of chemo-, regio- and stereoselectivity. Fluorinated alkenes and alkynes - comfortable "building blocks" for the directed synthesis of various fluorinated compounds potentially have interesting properties. As a consequence, the search for new approaches to the synthesis of these compounds and the study of their properties is an actual fundamental task.

Будут изучены реакции трифторметилинонов с арилгидразинами. Ожидается, что селективностью реакции можно будет управлять, подбирая природу растворителя и катализатора. Предполагается, что в результате будут разработаны универсальные высокоселективные методы получения замещенных пиразолов, которые имеют CF3-группу в положениях 3, либо 5, в том числе и новый синтез препарата целебрекс. Будет изучено кросс-сочетание арилборных кислот с 4-бром(йод)-3-CF3-пиразолами, которые с легкостью могут быть получены из гидразонов CF3-инонов циклизацией под действием йода или брома. В результате будет разработан высокоэффективный метод синтеза тетразамещенных CF3-пиразолов, до сих пор малоизученных соединений, перспективных ингибиторов COX-1/COX-2. На основе реакций альфа-CF3-енаминов с ароматическими альдегидами будет разработан подход к альфа,бета-дизамещенным CF3-енонам, перспективному, но малоизученному классу соединений. Также альфа,бета-дизамещенные CF3-еноны будут получены реакцией кросс-сочетания альфа-бромзамещенных CF3-енонов с арилборными кислотами. Будут изучены реакции альфа,бета-дизамещенных CF3-енонов с гидразинами, которые, как ожидается, региоселективно приведут к соответствующим трифторметилпиразолидинам. Дегидратация данных соединений и окисление промежуточно образующихся пиразолинов с помощью DDQ, как ожидается, селективно приведет к тетразамещенным пиразолам, в которых CF3-группа находится в положении 3. В результате будет разработан новый универсальный подход к синтезу тетразамещенных CF3-пиразолов. По результатам выполнения проекта будут опубликованы 3 статьи в высокорейтинговых журналах.

На протяжении ряда лет наша научная группа плодотворно занимается разработкой новых синтонов для направленного органического синтеза на основе фторированных и функционально-замещённых алкенов. В качестве основного подхода была тщательно исследована реакция каталитического олефинирования карбонильных соединений полигалогеналканами - уникальная, не имеющая аналогов трансформация, результатом которой является образование новой двойной углерод-углеродной связи. Простота проведения эксперимента, дешевизна исходных соединений, наряду с отсутствием необходимости использования эквимольных (или более) количеств металло - или элементоорганических соединений, выгодно отличает её от классических методов олефинирования. К настоящему моменту на широком круге алифатических, ароматических и гетероароматических альдегидов и кетонов убедительно показан универсальный характер данной реакции. Разработаны удобные методы получения разнообразных галогенэтиленов, содержащих в том числе функциональные группы. Особое значение эта реакция имеет для синтеза фторсодержащих олефинов. Большое разнообразие фреонов позволяет использовать реакцию каталитического олефинирования для получения широкого круга фторсодержащих алкенов и селективного введения атомов фтора и фторсодержащих групп в молекулы органических соединений. Сочетание реакции каталитического олефинирования с известными подходами, основанными на реакциях нуклеофильного винильного и арильного замещения, присоединения по активированной двойной связи, гетероциклизации и циклоприсоединения открыло широчайшие возможности направленного синтеза разнообразных фторорганических соединений. В результате были разработаны меоды синтеза различных функционально замещённых фторсодержащих алкенов, которые были с успехом применены для получения различных карбо- и гетероциклических соединений.

Исследована реакция трифторметилинонов с арилгидразинами. Найдено, что направление реакции критически зависит от природы растворителя. В результате, разработаны универсальные подходы к селективной сборке 3-CF3-пиразолов и 5-CF3-пиразолов, простым и эффективным «переключателем» между которыми является выбор растворителя (ДМСО - 5-CF3-пиразолы; гексафторизопропанол - 3-CF3-пиразолы). Используя разработанный подход, с легкостью синтезированы различные изомерные CF3-пиразолы, включая лекарственные препараты Целебрекс (Celebrex) и SC-560, полученные в мультиграммовых количествах. На основе циклизации гидразонов CF3-инонов под действием NCS, брома, NBS и йода разработан эффективный метод синтеза 4-хлор-, 4-бром и 4-йод-3-CF3-пиразолов. Реакциями кросс-сочетания 4-йод-3-CF3-пиразолов осуществлен синтез тетразамещенных CF3-пиразолов. На основе реакции альфа-CF3-енаминов с альдегидами разработан подход к синтезу альфа,бета-дизамещенных CF3-енонов. Используя данные еноны осуществлен синтез тетразамещенных CF3-пиразолов. Используя реакцию CF3-инонов с азидами, разработан эффективный регеоселективный путь к 4-трифторацетилтриазолам. Найдено, что реакции CF3-инонов с амидинами позволяют осуществить в мягких условиях синтез CF3-пиримидинов. В 2016-2017 годах были проведены все запланированные планом проекта исследования, и успешно выполнены все поставленные задачи. По результатам исследований опубликованы три статьи