Разработка моделей имунно-зависимых нарушений и нахождение оптимальных стратегий для их лечения: аналитический и вычислительный подходыНИР

Development of models of immune-dependent disorders and finding optimal strategies for their treatment: analytical and computational approaches

Соисполнители НИР

МГУ имени М.В.Ломоносова Координатор

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 14 июля 2018 г.-31 декабря 2018 г. Разработка моделей имунно-зависимых нарушений и нахождение оптимальных стратегий для их лечения: аналитический и вычислительный подходы
Результаты этапа: В рамках данного проекта основные усилия были направлены в следующих двух направлениях. С одной стороны, рассматривалась нелинейная математическая модель псориаза, описывающая взаимодействие между концентрациями Т-лимфоцитов, кератиноцитов и дендритных клеток. Именно такие виды клеток являются определяющими при возникновении, течение и лечении этого заболевания. В такую модель были введены две управляющие функции, отражающие лечение псориаза, которое заключается в подавлении взаимодействия между Т-лимфоцитами и кератиноцитами, а также между Т-лимфоцитами и дендритными клетками. Затем, ставилась задача минимизации концентрации кератиноцитов в конечный момент заданного периода лечения псориаза. Для анализа полученной задачи оптимального управления привлекался принцип максимума Понтрягина. Он выяснил возможные виды оптимальных управлений. Также, был проведен детальный анализ возможного существования особых режимов у оптимальных управлений. Полученные аналитически результаты были подтверждены численными расчетами, выполненными в среде BOCOP. Соответствующие выводы и заключения были сделаны. Данные результаты были отражены в [1]. Также, отдельно был изучен вопрос о влиянии на псориаз регуляторных Т-клеток. Для этого, была разработана соответствующая математическая модель этого заболевания. В нее была введена управляющая функция, отражающая влияние на протекание псориаза лечения, которое здесь возможно. После чего, была поставлена задача оптимального управления, заключающаяся в минимизации суммарной концентрации кератиноцитов и общей стоимости используемого лечения. Для решения такой задачи снова применялся принцип максимума Понтрягина. Он сформировал отвечающую исходной задаче двухточечную краевую задачу принципа максимума, которая далее решалась численно в среде MATLAB. Результаты соответствующих численных расчетов и их подробный анализ представлены в [2]. С другой стороны, рассматривалась нелинейная математическая модель аллергии, описывающая взаимодействие между концентрациями наивных T-клеток, Th1- и Th2-клеток, а также аллергенов. Именно такие виды клеток являются определяющими при возникновении, течение и лечении этого заболевания. Были изучена устойчивость всех положений равновесия в ситуации, когда приток аллергенов в организм носит экспоненциальный характер, а также когда такой приток постоянен. Затем, в такую модель были введены две управляющие функции. Первая из них отражала подавление Th2-клеток, а вторая – стимуляцию Th1-клеток. Такой характер управлений обусловлен тем, что аллергия нарушает равновесие между Th1- и Th2-клетками, приводит дисбалансу, к преобладанию Th2-клеток над Th1-клетками. Поэтому, лечение при аллергии заключается в возвращении к равновесию между этими видами клеток. Таким образом, нами рассматривались три управляемые модели: первая модель, в которой с помощью лечения подавляются Th2-клетки; вторая модель, в которой с помощью лечения стимулируются Th1-клетки и, наконец, третья модель, в которой осуществляются одновременно оба перечисленных выше способа лечения. Для таких моделей ставились задачи минимизации суммарного квадрата разности концентраций Th1- и Th2-клеток и общей стоимости используемого лечения. Эти задачи оптимального управления анализировались только численно ввиду их сложности и нелинейности. Соответствующие расчеты проводились в среде BOCOP. Делались необходимые выводы и заключения. Данные результаты были отражены в [3] и [4]. По материалам этих исследований были сделаны совместно с Э.В. Григорьевой доклады на конференциях. Цитируемая литература: [1]. Grigorieva E., Khailov E. Optimal strategies for psoriasis treatment. MDPI Mathematical and Computational Applications, 2018, vol.23 (3), pp.1-30, doi: 10.3390/mca23030045. [2]. Mukherjee S., Roy A.K., Grigorieva E., Khailov E., Roy P.K. A control based mathematical study on the role of regulatory T-cells in the inhibition of psoriasis using UVB exposure therapy. В сборнике: “Оптимальное управление и дифференциальные игры”, Материалы Международной конференции, посвященной 110-летию со дня рождения Льва Семеновича Понтрягина, Москва, 12–14 декабря 2018 г., Москва: Математический институт им. В.А. Стеклова РАН, МАКС Пресс, 2018, с.187-189. [3]. Grigorieva E.V., Khailov E.N. Optimal control of allergy. В сборнике: 14th Viennese Conference “Optimal control and dynamic games”, Vienna, July 3rd-July 6th, 2018, Vienna: Research Unit ORCOS, Institute of Statistics and Mathematical Methods in Economics, Vienna University of Technology, 2018, pp.122-123. [4]. Григоренко Н.Л., Григорьева Э.В., Хайлов Е.Н. Управляемые модели лечения аллергии. В сборнике: “Оптимальное управление и дифференциальные игры”, Материалы Международной конференции, посвященной 110-летию со дня рождения Льва Семеновича Понтрягина, Москва, 12–14 декабря 2018 г., Москва: Математический институт им. В.А. Стеклова РАН, МАКС Пресс, 2018, с.118-121.
2 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Разработка моделей имунно-зависимых нарушений и нахождение оптимальных стратегий для их лечения: аналитический и вычислительный подходы
Результаты этапа: За текущий этап были получены следующие результаты. Был впервые выполнен детальный аналитический анализ задачи минимизации концентрации кератиноцитов в конечный момент времени периода лечения псориаза для математической модели, описывающей с помощью дифференциальных уравнений взаимодействие между концентрациями Т-лимфоцитов, кератиноцитов и дендритных клеток. Рассмотрение такой модели велось как с одной управляющей функцией, задающей дозу лекарственного препарата, который подавляет взаимодействие между Т-лимфоцитами и кератиноцитами, так и с двумя управляющими функциями, которые также определяют дозы лекарственных препаратов, подавляющих взаимодействие между Т-лимфоцитами и кератиноцитами, а также между Т-лимфоцитами и дендритными клетками. Для анализа возникающих таким образом задач оптимального управления применялся принцип максимума Понтрягина и геометрическая теория управления. Он дал возможность определить возможные виды оптимальных управлений. Следует отметить, что при определенных соотношениях между параметрами исходной модели у таких управлений с использованием скобок Ли было обнаружено и затем численно подтверждено, применяя среду BOCOP-2.0.5, возможное присутствие особых участков первого, второго и третьего порядков. Известно, что особый участок второго порядка соединяется с неособыми релейными участками оптимального управления с помощью учащающихся переключений, что не имеет медицинского смысла. Поэтому, был разработан и численно протестирован с использованием среды BOCOP-2.0.5 способ аппроксимации такого особого участка. Далее, было начато аналитическое и численное изучение новых управляемых моделей лечения псориаза, предложенных индийскими участниками проекта. Первая модель связывает между собой концентрации Т-лимфоцитов, клеток-киллеров, регуляторных Т-клеток и кератиноцитов. В качестве ограниченного управления выступает эффект от ультрафиолетового облучения. Вторая модель описывает взаимосвязи между концентрациями Th1- и Th2-клеток, Т17-клеток и кератиноцитов. В ней также присутствуют две ограниченные управляющие функции, отражающие влияние соответствующего лечения псориаза. Для первой управляемой модели была поставлена задача минимизации суммарной концентрации кератиноцитов и общей стоимости используемого лечения. Для решения такой задачи был применен принцип максимума Понтрягина. На его основе была сформирована отвечающая исходной задаче двухточечная краевая задача принципа максимума, которая далее решалась численно в среде MATLAB. Были представлены соответствующие результаты численных расчетов и проведен их подробный анализ. Наконец, была рассмотрена нелинейная математическая модель аллергии, дифференциальные уравнения которой связывают между собой концентрации наивных Т-лимфоцитов, Th1- и Th2-клеток, а также аллергенов. Также, изучался упрощенный вариант такой модели, в котором наивные Т-лимфоциты отсутствуют. Впервые был выполнен полный анализ устойчивости положений равновесия таких моделей, как при экспоненциальном, так и при постоянном притоках аллергенов. В эти модели были введены две ограниченные управляющие функции. Первое такое управление отражало подавление с помощью лекарственных препаратов деления Th2-клеток, а второе управление отражало стимуляцию благодаря лекарству деления Th1-клеток. Такой характер управлений обусловлен тем, что аллергия нарушает баланс между Th1- и Th2-клетками, приводит к дисбалансу, к доминированию Th2-клеток над Th1-клетками. Значит, лечение аллергии заключается в возвращении к балансу между этими типами клеток. Поэтому, для рассматриваемых управляемых моделей аллергии впервые ставилась задача минимизации взвешенной суммы интеграла от квадрата разности концентраций Th1- и Th2-клеток, задающего состояние баланса между такими клетками, и общей стоимости лечения. Ввиду сложности и нелинейности используемых моделей аллергии, возникшие таким образом задачи оптимального управления, анализировались только численно с использованием среды BOCOP-2.0.5. Были представлены соответствующие результаты численных расчетов и проведен их подробный анализ. Также, рассматриваемые задачи оптимального управления изучались и с одним ограниченным управлением.
3 1 января 2020 г.-25 сентября 2020 г. Разработка моделей имунно-зависимых нарушений и нахождение оптимальных стратегий для их лечения: аналитический и вычислительный подходы
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".