ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Одной из определяющих характеристик современности является увеличение иммунных нарушений и отсутствие либо их лечения, либо сопротивляемость к существующим способам лечения. Как острая аллергическая реакция, так и псориаз квалифицируются как иммунные нарушения, и никакое лечение для них еще не изобретено. Слабая иммунная система нашего организма ответственна за такие нарушения. Если мы добавим в этот список ВИЧ и СПИД, то мы можем констатировать, что существует насущная потребность в активном изучении иммунных нарушений. Не смотря на то, что есть некоторые медицинские препараты, которые помогают бороться с симптомами таких заболеваний, к сожалению, ни один препарат не может полностью предотвратить их. Чтобы понять этот феномен, нам необходимо понять общую картину иммунных нарушений. Конкретные задачи в рамках рассматриваемой проблемы следующие: А) изучение заболеваний, связанных с иммунными нарушениями, и разработка математических управляемых моделей для них: феноменологические исследования заболеваний являются основой для получения представление о механизмах, отвечающих за возникновение и развитие таких заболеваний, и формулировка адекватных управляемых моделей для прогнозирования динамики этих заболеваний. Б) математический анализ разработанных моделей и нахождение наилучших стратегий лечения с помощью оптимального управления: исследование того, насколько хорошо предлагаемые модели описывают реальное иммунное нарушение; выяснение, каким образом каждая такая модель может применяться к индивидуальному протоколу лечения; нахождение статистических оценок параметров моделей; демонстрация того, как модели, управляемые оптимально, позволяют лицам, принимающим политические решения, специалистам в области общественного здравоохранения, по контролю заболеваний, а также фармацевтической промышленности внедрять наиболее экономичные программы лечения для ликвидации таких заболеваний. В) лечение заболеваний, связанных с иммунными нарушениями: использование разработанных моделей для нахождения возможного оптимального лечения (эффективный график приема лекарств, другие механизмы) и обсуждение полученных результатов с иммунологами и врачами.
One defining characteristic of the modern world is the increasing of immune disorders and an absence of cure or their resistance to existing treatment. Both, acute allergic reaction and Psoriasis are qualified as immune disorder and no cure for them is invented yet. A weak immune system in our body is responsible for such immune disorder. If we add HIV and AIDS to the list, then we can state that there is real need for the study of immune disorders. While there are some drugs that help fight the symptoms of the diseases but unfortunately no drug can prevent the diseases fully. In order to understand this phenomenon, we need to study all of the immune disorders together. 1. Study of Immune Disorder Diseases and Formulation of Control Models: Phenomenological studies of diseases are fundamental in order to gain insight into the mechanisms responsible for the development of immune disorder diseases and formulate realistic control models to predict the dynamics of the diseases. 2. Mathematical analysis of models and benefits of optimal control treatment: Investigate how well the proposed models describe real immune disorder and how each model can be applied to an individual treatment protocol. Find statistical estimations of parameters of the model. Optimal control models will enable policy-makers, public-health and disease control professionals and lastly, pharmaceutical industry professionals to implement most cost-effective control programs thereby enabling extermination of the diseases. 3. Treatment of the Immune Disorder Diseases: Using our models, predict dynamics of different components of the model, find possible optimal treatment (efficient drug intake schedule, other mechanisms) and discuss possible outcomes with immunologist and medical doctors.
Во время данного проекта каждый участник будет вовлечен в междисциплинарные исследования на стыке нескольких наук, в частности, математики, биологии, иммунологии. Поскольку модели биологических управляемых систем очень сложны, то их изучение приведет к созданию новых аналитических и вычислительных методов, а также глубокому пониманию процессов в биологических системах, связанных с иммунными нарушениями. Благодаря оптимальным математическим стратегиям, полученным в результате изучения различных моделей, будут выработаны оптимальные методики лечения, понятные иммунологам и врачам. На основании полученных результатов, мы планируем публиковать, по крайней мере, одну статью в год и ежегодно выступать с докладами на российских и международных конференциях. Разработанные нами методы могут найти применение при изучении и понимании процессов, описывающихся другими нелинейными системами.
Научный интерес российской группы заключается в моделировании и управлении сложными динамическими системами. В большинстве работ, опубликованных российской стороной, подчеркивается полезность аналитических методов для анализа конкретных задач оптимального управления, а также дифференциальных игр в промышленности, экономике, медицине, биологии и экологии. В этой области аналитические методы нелинейного оптимального управления имеют преимущественную применимость и интерпретируемость по сравнению с обычными численными методами. Гарантируется, что тип оптимального решения может быть найден для любого заданного набора параметров модели и ее начальных данных. Поэтому, сложная двухточечная краевая задача принципа максимума, возникающая в результате применения принципа максимума Понтрягина к задаче оптимального управления, сводится к значительно более простой задаче конечномерной оптимизации. Таким образом, соответствующее руководство для практического построения оптимальной стратегии становится более понятным. Такой подход был реализован для некоторых задач оптимального управления в упрощенной математической модели ВИЧ. Исследования российской стороны по моделированию и оптимальному управлению лечением псориаза были начаты в 2016 году. Это новое исследование проводится в сотрудничестве с профессором П.К. Роем и оно очень успешно. Одна статья уже опубликована ([3]), две статьи готовятся.
МГУ имени М.В.Ломоносова | Координатор |
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 14 июля 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Разработка моделей имунно-зависимых нарушений и нахождение оптимальных стратегий для их лечения: аналитический и вычислительный подходы |
Результаты этапа: В рамках данного проекта основные усилия были направлены в следующих двух направлениях. С одной стороны, рассматривалась нелинейная математическая модель псориаза, описывающая взаимодействие между концентрациями Т-лимфоцитов, кератиноцитов и дендритных клеток. Именно такие виды клеток являются определяющими при возникновении, течение и лечении этого заболевания. В такую модель были введены две управляющие функции, отражающие лечение псориаза, которое заключается в подавлении взаимодействия между Т-лимфоцитами и кератиноцитами, а также между Т-лимфоцитами и дендритными клетками. Затем, ставилась задача минимизации концентрации кератиноцитов в конечный момент заданного периода лечения псориаза. Для анализа полученной задачи оптимального управления привлекался принцип максимума Понтрягина. Он выяснил возможные виды оптимальных управлений. Также, был проведен детальный анализ возможного существования особых режимов у оптимальных управлений. Полученные аналитически результаты были подтверждены численными расчетами, выполненными в среде BOCOP. Соответствующие выводы и заключения были сделаны. Данные результаты были отражены в [1]. Также, отдельно был изучен вопрос о влиянии на псориаз регуляторных Т-клеток. Для этого, была разработана соответствующая математическая модель этого заболевания. В нее была введена управляющая функция, отражающая влияние на протекание псориаза лечения, которое здесь возможно. После чего, была поставлена задача оптимального управления, заключающаяся в минимизации суммарной концентрации кератиноцитов и общей стоимости используемого лечения. Для решения такой задачи снова применялся принцип максимума Понтрягина. Он сформировал отвечающую исходной задаче двухточечную краевую задачу принципа максимума, которая далее решалась численно в среде MATLAB. Результаты соответствующих численных расчетов и их подробный анализ представлены в [2]. С другой стороны, рассматривалась нелинейная математическая модель аллергии, описывающая взаимодействие между концентрациями наивных T-клеток, Th1- и Th2-клеток, а также аллергенов. Именно такие виды клеток являются определяющими при возникновении, течение и лечении этого заболевания. Были изучена устойчивость всех положений равновесия в ситуации, когда приток аллергенов в организм носит экспоненциальный характер, а также когда такой приток постоянен. Затем, в такую модель были введены две управляющие функции. Первая из них отражала подавление Th2-клеток, а вторая – стимуляцию Th1-клеток. Такой характер управлений обусловлен тем, что аллергия нарушает равновесие между Th1- и Th2-клетками, приводит дисбалансу, к преобладанию Th2-клеток над Th1-клетками. Поэтому, лечение при аллергии заключается в возвращении к равновесию между этими видами клеток. Таким образом, нами рассматривались три управляемые модели: первая модель, в которой с помощью лечения подавляются Th2-клетки; вторая модель, в которой с помощью лечения стимулируются Th1-клетки и, наконец, третья модель, в которой осуществляются одновременно оба перечисленных выше способа лечения. Для таких моделей ставились задачи минимизации суммарного квадрата разности концентраций Th1- и Th2-клеток и общей стоимости используемого лечения. Эти задачи оптимального управления анализировались только численно ввиду их сложности и нелинейности. Соответствующие расчеты проводились в среде BOCOP. Делались необходимые выводы и заключения. Данные результаты были отражены в [3] и [4]. По материалам этих исследований были сделаны совместно с Э.В. Григорьевой доклады на конференциях. Цитируемая литература: [1]. Grigorieva E., Khailov E. Optimal strategies for psoriasis treatment. MDPI Mathematical and Computational Applications, 2018, vol.23 (3), pp.1-30, doi: 10.3390/mca23030045. [2]. Mukherjee S., Roy A.K., Grigorieva E., Khailov E., Roy P.K. A control based mathematical study on the role of regulatory T-cells in the inhibition of psoriasis using UVB exposure therapy. В сборнике: “Оптимальное управление и дифференциальные игры”, Материалы Международной конференции, посвященной 110-летию со дня рождения Льва Семеновича Понтрягина, Москва, 12–14 декабря 2018 г., Москва: Математический институт им. В.А. Стеклова РАН, МАКС Пресс, 2018, с.187-189. [3]. Grigorieva E.V., Khailov E.N. Optimal control of allergy. В сборнике: 14th Viennese Conference “Optimal control and dynamic games”, Vienna, July 3rd-July 6th, 2018, Vienna: Research Unit ORCOS, Institute of Statistics and Mathematical Methods in Economics, Vienna University of Technology, 2018, pp.122-123. [4]. Григоренко Н.Л., Григорьева Э.В., Хайлов Е.Н. Управляемые модели лечения аллергии. В сборнике: “Оптимальное управление и дифференциальные игры”, Материалы Международной конференции, посвященной 110-летию со дня рождения Льва Семеновича Понтрягина, Москва, 12–14 декабря 2018 г., Москва: Математический институт им. В.А. Стеклова РАН, МАКС Пресс, 2018, с.118-121. | ||
2 | 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Разработка моделей имунно-зависимых нарушений и нахождение оптимальных стратегий для их лечения: аналитический и вычислительный подходы |
Результаты этапа: За текущий этап были получены следующие результаты. Был впервые выполнен детальный аналитический анализ задачи минимизации концентрации кератиноцитов в конечный момент времени периода лечения псориаза для математической модели, описывающей с помощью дифференциальных уравнений взаимодействие между концентрациями Т-лимфоцитов, кератиноцитов и дендритных клеток. Рассмотрение такой модели велось как с одной управляющей функцией, задающей дозу лекарственного препарата, который подавляет взаимодействие между Т-лимфоцитами и кератиноцитами, так и с двумя управляющими функциями, которые также определяют дозы лекарственных препаратов, подавляющих взаимодействие между Т-лимфоцитами и кератиноцитами, а также между Т-лимфоцитами и дендритными клетками. Для анализа возникающих таким образом задач оптимального управления применялся принцип максимума Понтрягина и геометрическая теория управления. Он дал возможность определить возможные виды оптимальных управлений. Следует отметить, что при определенных соотношениях между параметрами исходной модели у таких управлений с использованием скобок Ли было обнаружено и затем численно подтверждено, применяя среду BOCOP-2.0.5, возможное присутствие особых участков первого, второго и третьего порядков. Известно, что особый участок второго порядка соединяется с неособыми релейными участками оптимального управления с помощью учащающихся переключений, что не имеет медицинского смысла. Поэтому, был разработан и численно протестирован с использованием среды BOCOP-2.0.5 способ аппроксимации такого особого участка. Далее, было начато аналитическое и численное изучение новых управляемых моделей лечения псориаза, предложенных индийскими участниками проекта. Первая модель связывает между собой концентрации Т-лимфоцитов, клеток-киллеров, регуляторных Т-клеток и кератиноцитов. В качестве ограниченного управления выступает эффект от ультрафиолетового облучения. Вторая модель описывает взаимосвязи между концентрациями Th1- и Th2-клеток, Т17-клеток и кератиноцитов. В ней также присутствуют две ограниченные управляющие функции, отражающие влияние соответствующего лечения псориаза. Для первой управляемой модели была поставлена задача минимизации суммарной концентрации кератиноцитов и общей стоимости используемого лечения. Для решения такой задачи был применен принцип максимума Понтрягина. На его основе была сформирована отвечающая исходной задаче двухточечная краевая задача принципа максимума, которая далее решалась численно в среде MATLAB. Были представлены соответствующие результаты численных расчетов и проведен их подробный анализ. Наконец, была рассмотрена нелинейная математическая модель аллергии, дифференциальные уравнения которой связывают между собой концентрации наивных Т-лимфоцитов, Th1- и Th2-клеток, а также аллергенов. Также, изучался упрощенный вариант такой модели, в котором наивные Т-лимфоциты отсутствуют. Впервые был выполнен полный анализ устойчивости положений равновесия таких моделей, как при экспоненциальном, так и при постоянном притоках аллергенов. В эти модели были введены две ограниченные управляющие функции. Первое такое управление отражало подавление с помощью лекарственных препаратов деления Th2-клеток, а второе управление отражало стимуляцию благодаря лекарству деления Th1-клеток. Такой характер управлений обусловлен тем, что аллергия нарушает баланс между Th1- и Th2-клетками, приводит к дисбалансу, к доминированию Th2-клеток над Th1-клетками. Значит, лечение аллергии заключается в возвращении к балансу между этими типами клеток. Поэтому, для рассматриваемых управляемых моделей аллергии впервые ставилась задача минимизации взвешенной суммы интеграла от квадрата разности концентраций Th1- и Th2-клеток, задающего состояние баланса между такими клетками, и общей стоимости лечения. Ввиду сложности и нелинейности используемых моделей аллергии, возникшие таким образом задачи оптимального управления, анализировались только численно с использованием среды BOCOP-2.0.5. Были представлены соответствующие результаты численных расчетов и проведен их подробный анализ. Также, рассматриваемые задачи оптимального управления изучались и с одним ограниченным управлением. | ||
3 | 1 января 2020 г.-25 сентября 2020 г. | Разработка моделей имунно-зависимых нарушений и нахождение оптимальных стратегий для их лечения: аналитический и вычислительный подходы |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".