Комплексообразование новых бензоазакраун-эфиров с катионами Sc3+, Cu2+, Y3+, Pb2+, Bi3+ и получение радиофармпрепарата на их основе с октреотидом для тераностики онкологических заболеванийНИР

Complexation of new benzoazacrown-ethers of Sc3+, Cu2+, Y3+, Pb2+ and Bi3+ cations and synthesis of radiopharmaceutical on their base with octreotide for theranostics of oncological diseases

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 июля 2018 г.-30 июня 2019 г. Комплексообразование новых бензоазакраун-эфиров с катионами Sc3+, Cu2+, Y3+, Pb2+, Bi3+ и получение радиофармпрепарата на их основе с октреотидом для тераностики онкологических заболеваний
Результаты этапа: Был выбран и отработан наиболее эффективный метод получения азакраун-соединений, основанный на макроциклизации между сложными диэфирами и аминами с последующим восстановлением амидных групп, т.к. дает значительно большие выходы. Был разработан метод введения карбоксильных групп в структуру полученных бензоазакраун-соединений. Мы оптимизировали двухстадийный метод, в котором алкилирование азакраун-соединений 4 и 5 проводилось этиловым или трет-бутиловым эфиром соответствующей кислоты в присутствии карбоната калия в качестве основания. Затем сложноэфирные группы гидролизовали. В отличие от известных литературных методик для гидролиза трет-бутильных групп не применялся кислотный катализ, что позволило упростить выделение и очистку хелатных производных 13 и 14. Также нами был предложен оригинальный подход к синтезу комплексонов такого типа, в котором проводилось последовательное введение сначала одной пиридильной группы, затем двух карбоксильных. Для этого бензоазакраун-соединение 7 алкилировали хлорметилпиридином в ацетонитриле и восстанавливали бораном. Дальнейшее алкилирование соединения 16 трет-бутиловым эфиром бромуксусной кислоты и гидролиз производного 17 позволили получить целевой лиганд 18. Все полученные соединения были охарактеризованы различными физико-химическими методами (ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ, ИК-спектроскопия) для подтверждения их структуры и чистоты. Были определены константы протонирования 3 синтезированных лигандов. Показано, что по мере увеличения донорных атомов константы протонирования закономерно увеличиваются. Все ступенчатые константы протонирования соответствуют диапазону значений характерных для полиаминов и полиаминополикарбоксилатов. Во всех случаях наблюдалось образование комплексов состава M:L=1:1. Среди рассматриваемых лигандов L4, у которого отсутствуют карбоксильные группы, не образовывал комплексов при потенциометрическом титровании с катионами Y3+, Sc3+ и Bi3+. C ростом константы протонирования увеличиваются и константы комплексообразования для всех рассматриваемых катионов. Рассчитанные значения lgK комплексов Cu2+ и Bi3+ с L14 и L13 сравнимы или даже превышают аналогичные значения для комплексов с DOTA – лигандом, наиболее широко используемым в радиофармпрепаратах (lgK(Cu-DOTA)=22,2 7, lgK(Bi-DOTA)=30,3 8). Необходимо дальнейшее тестирование комплексов-лидеров из рассмотренных Cu-L13, Cu-L14, Bi-L13 и Bi-L14 на устойчивость in vitro и in vivo. В случае Bi3+ константы комплексообразования с лигандами L13 и L14 были рассчитаны также методом конкурентного взаимодействия с использованием жидкостной экстракции. Стехиометрическое соотношение M:L=1:1, определённое методом экстракции, подтверждает стехиометрию, определённую методом потенциометрического титрования. Однако рассчитанные значения констант комплексообразования lgK(Bi-L13)=25,5±0,4 и lgK(Bi-L14)=33,7±0,4 (при рН3), lgK(Bi-L14)=31,2±0,5 (при рН4), lgK(Bi-L14)=29,7±0,6 (при рН5) отличаются на 2-3 порядка от полученных методом потенциометрического титрования. Установлено, что при связывании катионов Pb2+ и Bi3+ L13 формируются комплексы, обладающие жесткой структурой, которые характеризуются С2-симметрией. 2 противоположно расположенные карбоксильные группы фиксированы, а третья (центральная) карбоксильная группа вращается, поскольку для нее не наблюдается расщепление сигналов протонов СН2-группы. При этом все гетероатомы лиганда участвуют в координации катиона металла, однако в случае комплекса Pb-L13 взаимодействие фенильных атомов кислородов слабое или отсутствует. Анализ комплекса Y-L13 с помощью ЯМР показал, что при комплексообразовании макроцикл принимает жесткую конформацию, аналогично Pb-L13 и Bi-L13, при этом карбоксильные группы остаются подвижны и вращаются. Изучение комплексов L13 с использованием ИК-спектроскопии показало, что при связывании катиона лиганд переходит в карбоксилатную форму, при этом с разными катионами металлов имеет место различная степень ионного взаимодействия. Для подтверждения состава комплексов полученных лигандов с катионами Sc3+, Cu2+, Y3+, Pb2+, Bi3+ проведен анализ водных растворов лигандов в присутствии солей соответствующих металлов методом масс-спектрометрии (ионизация – электроспрей). Во всех случаях наблюдались сигналы, соответствующие комплексам состава 1:1. С помощью рентгеноструктурного анализа монокристалла комплекса краун-соединения L13 с катионом Bi3+ были определены особенности его строения. Установлено, что в координации катиона участвуют все гетероатомы макроцикла, а также три карбоксильные группы, стабилизируя катион за счет ионного взаимодействия. Размер Bi3+ превышает размер макроциклической полости, поэтому катион располагается над ней, приводя к ее искажению, при этом карбоксилы находятся с одной стороны от плоскости макроцикла для более эффективной координации металла.
2 1 июля 2019 г.-30 июня 2020 г. Комплексообразование новых бензоазакраун-эфиров с катионами Sc3+, Cu2+, Y3+, Pb2+, Bi3+ и получение радиофармпрепарата на их основе с октреотидом для тераностики онкологических заболеваний
Результаты этапа: 1) Подобраны условия проведения анализа меченных лигандов методами ТСХ и/или ВЭЖХ: подвижная фаза (элюент), неподвижная фаза (пластина, колонка), режим элюирования; 2) Меченные комплексы с наиболее высокими значениями констант устойчивости среди исследованных в данном проекте исследованы на сохранение диссоциативной стабильности в средах биологического значения: буферах, физиологическом растворе, в присутствии биогенных катионов Zn2+, Mg2+, Ca2+, Cu2+ и Fe3+ и сывороточных белков; 3) Определены условия получения наиболее перспективных меченных соединений: pH, температура, концентрационный диапазон, продолжительность синтеза; 4) Исследовано биораспределение наиболее перспективных комплексов in vivo в организме лабораторных мышей, при необходимости будут проведены эксперименты с референсными лигандами; 5) Получены бензокраунэфиры с пропионатными карбоксильными группами; 6) Синтезированы реагенты для получения бифункционального хелатора.
3 1 июля 2020 г.-30 июня 2021 г. Комплексообразование новых бензоазакраун-эфиров с катионами Sc3+, Cu2+, Y3+, Pb2+, Bi3+ и получение радиофармпрепарата на их основе с октреотидом для тераностики онкологических заболеваний
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".